阿德福韦酯引发范可尼综合征1例

代飞 朱雅碧 叶淑芳 金菊

作者单位：323000 丽水市人民医院消化内科（代飞、朱雅碧、叶淑芳），肾内科（金菊）

患者 男，60岁。因“乙肝标志物阳性30年余，双侧肋骨疼痛3月余”于2017年12月13日入院。既往有慢性乙型肝炎史30年余，7年前长期口服阿德福韦酯10mg/d，未规律复查。3个月前无明显诱因出现双侧肋骨疼痛，性质为钝疼，无皮疹、红肿，1个月后逐渐发展至腰背部，感酸痛不适，活动未受限，先后多次就诊多家医院骨科门诊，X线胸片未见明显骨折等变化，此后患者上述症状逐渐加重，为行全面检查就诊本院。入院查体：体温36.5℃，脉搏91次/min，呼吸 18次 /min，血压118/85mmHg。神志清，精神可，肝掌阴性，蜘蛛痣阳性，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，墨菲征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音正常；双下肢无水肿，脊柱及四肢无畸形，神经系统查体阴性。血常规：Hb 125g/L，红细胞绝对值 3.58×1012/L；血凝分析：纤维蛋白原2.03g/L；肝肾功+电解质：碱性磷酸酶223U/L，葡萄糖6.56mmol/L，尿酸59μmol/L，血磷0.35mmol/L，血钾 3.45mmol/L，血氯 110.4mmol/L；尿常规：尿蛋白+，尿糖+++，微量白蛋白＞0.15g/L；24h尿蛋白定量0.88g/24h，内生肌酐清除率 57.7ml/min；24h尿钙定量3.74mmol/24h；乙肝 3系：HBsAg定量11.27IU/ml，尿系列蛋白：β2-MG 401μg/L，Alb 200mg/L，IgG 20.50mg/L，α1-MG 8.40mg/L，THP 5.10 mg/L。乙肝 DNA：低于最低检测量（最低检测量限为30IU/ml）。骨代谢指标：25羟维生素 D 10.2μg/L，骨钙素氨基端片段27.46μg/L，I型前胶原氨基末端肽101.50μg/L，I型前胶原羧基端异构肽 0.10μg/L，超敏肌钙蛋白 T 0.0137μg/L。胸部 CT 检查：（1）右肺下叶少量纤维化灶；（2）肝脏形态欠规则，提示肝硬化。全腹增强CT检查：（1）直肠下端血管迂曲；（2）肝硬化伴食管静脉胃底静脉曲张；（3）前列腺钙化灶。心脏彩超检查：（1）二尖瓣、三尖瓣轻度反流；（2）左室舒张功能异常：松弛异常。全身骨扫描检查：全身多发性骨质代谢活跃（以颅骨、多条肋骨为主）。骨密度：严重骨质疏松。肾活检：病理诊断考虑间质肾小管肾病。诊断考虑长期口服阿德福韦酯所致范可尼综合征（fanconi syndrome），治疗上停用阿德福韦酯改用恩替卡韦，另加用保肝降酶，补充磷酸盐、钙盐及骨化三醇，治疗1个月后骨痛症状明显改善，尿酸107μmol/L，血磷 0.78mmol/L，血钾 3.90mmol/L，碱性磷酸酶：176U/L，尿蛋白 +，尿糖 +，25 羟维生素D 18.9μg/L。

讨论 范可尼综合征又称复合型肾小管转运缺陷病，主要是多发性近端肾小管损伤导致再吸收功能障碍的临床综合征，因其功能障碍导致尿中丢失大量磷酸盐、葡萄糖、氨基酸等。该病在临床主要表现为全身骨骼疼痛，肌肉酸痛无力，骨骼畸形等，实验室检查主要表现为低磷血症、肾性糖尿、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿及低钾血症，并可同时伴有1，25-二羟维生素 D3[1，25-（OH）2D3]合成减少，骨矿化不全致佝偻病或骨软化症等[1]，该病病因较多，分为原发性和继发性[2]，一般可通过病史、病因、临床症状及相关辅助检查可确诊。阿德福韦酯目前主要用于长期治疗慢性乙型肝炎，既往研究表明，小剂量的阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎是比较安全的，但随着慢性乙型肝炎患者人数的增多及该药的广泛应用，其引发范可尼综合征的患者也随之增多，也受到广泛临床医师的关注[3]，阿德福韦酯主要以原型的形式经肾脏代谢排出，很少经肝脏代谢，主要作用于肾近曲小管，虽然该药致相关性肾小管发病机制暂未明确，但目前研究表明肾小管上皮细胞阴离子转运蛋白-1可以增强细胞对阿德福韦酯的摄取并使其对细胞线粒体产生毒性反应，抑制肾近端小管细胞的mtDNA，使线粒体肿大、变形，细胞氧化和呼吸功能丧失，从而影响肾小管重吸收及分泌功能，严重时可出现细胞凋亡、坏死，从而使阿德福韦酯直接损伤肾小管引起继发性范可尼综合征[4-5]。

目前相关文献报道，阿德福韦酯肾毒性具有明显的剂量和时间依赖性，当其剂量＞30mg/d，肾毒性发生率可达22%～50%[6]，当然也不能认为小剂量阿德福韦酯（10mg/d）是安全的，如 Fontana等[7]发现，小剂量用药治疗慢性乙型肝炎5年后的肾毒性发生率为3%～8%，我国因慢性乙型肝炎人口较多，口服阿德福韦酯人口基数较大，且由于经济原因并非所有患者都能定期规律复查，所以其并发症也越来越多，且大部分患者在相关症状出现7～18个月内才被明确诊断[8]。对于本例患者口服小剂量阿德福韦酯7年余，发生肋骨疼痛及肌肉酸痛无力等临床症状和血磷降低、肾性糖尿、肾性蛋白尿等化验结果及肾穿刺病理活检，符合范可尼综合征的特点。对于如何防范阿德福韦酯对肾脏的损伤，Imaoka等[9]发现去氧胆酸及雄酮受体激动剂可能通过增加阿德福韦酯肾脏排泄减少其肾毒性。对于诊断明确的继发性范可尼综合征患者，应该及时停药换用其他抗病毒药物，建议换恩替卡韦而不主张应用替诺福韦，因为有研究表明替诺福韦也可引起相似的并发症[10]。目前阿德福韦酯在国内广泛应用，对于范可尼综合征也逐渐增多，所以对广大一线临床医师来说充分了解阿德福韦酯的不良反应及并发症，并告知患者定期复查生化指标，尤其是肾功能和电解质的监测，对于预防范可尼综合征有重要意义，对于出现骨骼疼痛时更要注意，便于早期发现、早期治疗，而患者也应该提高依从性，加强就医意识及自我保护能力，以免延误病情。