对乙酰氨基酚肝毒性研究进展

陈熠媛 陈硕崴 张谢 吴俊男 张学松 宋毓飞

对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）又称为扑热息痛，属于非那西丁的活性代谢产物，被广泛应用于临床，是目前较为常用的解热镇痛药，在治疗剂量内疗效安全可靠，但是当治疗剂量过度时，则可以引起严重的以肝小叶中央纤维化为特点的急性肝功能衰竭，严重者甚至可导致死亡[1]。近年来，APAP引起的急性肝衰竭已成为由急性肝衰竭导致死亡的最常见因素[1-2]。过量或长期服用APAP可引起肝细胞损伤、淤胆型肝炎，严重者可引起肝性昏迷甚至死亡[3]。目前APAP引起肝细胞损伤机制尚未完全明确。

1 APAP中毒的临床表现

在过度摄入APAP之后不良反应的发生分为几个不同的临床阶段。

第1阶段：APAP过度摄入24h内的特征在于非特性胃肠刺激，伴有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食、嗜睡等不适症状[4]。这些症状通常在早期消退且并不需要专业医疗护理，但这种情况下通常可能出现误诊。

第2阶段：APAP过度摄入后的24～72h为潜伏阶段。这期间患者往往没有明显的阳性体征，表现良好，但亚临床和生化指标显示开始出现肝毒性。肾毒性和少尿可能在这个阶段进一步发展。

第3阶段：APAP过度摄入后的72～96h形成肝损伤阶段，这一阶段出现明显肝细胞坏死，肝细胞死亡多发生在这段时间[5]。阳性体征和症状根据肝损伤的严重程度而变化，如果及时进行干预治疗，可减少肝细胞的死亡。

第4阶段：APAP过度摄入后4d至2周内，约70%的患者在急性肝衰竭后存活并进入恢复期。大多数患者在7d内可完全恢复，严重的患者恢复可能稍慢[6]，但最终仍可出现预期的功能性恢复。

2 APAP代谢过程

外源产物主要通过两种机制在肝脏内进行代谢。在第1阶段代谢期间，极性基团通过被氧化、还原或水解的方式整合到反应分子中。这些反应由混合性功能氧化酶（CYP）的细胞色素P450系统进行催化[7]。在第2阶段代谢期间，分子通过UDP-葡萄糖醛酸基转移酶、磺基转移酶和谷胱甘肽S-转移酶与葡糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽（GSH）结合[8]。这些酶催化的代谢产物通常无毒或毒性较低，且可以直接经肾脏或消化道排出体外。

3 肝毒性的形成机制

一般认为APAP所引起的原发性肝细胞毒性主要是因为在药物的生物转化过程中产生较大的自由基代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI）。APAP进入人体后，小部分在细胞色素P450依赖的CYP的作用下，转化为活性中间代谢产物，即NAPQI，该产物与肝脏大分子形成不可逆共价结合[7，9]。因此，在合理治疗剂量下，APAP不会产生肝毒性。但当大剂量服用时，由于原代谢饱和，GSH耗竭，多余的NAPQI与肝细胞蛋白结合并抑制其活性，出现肝损伤[10]。

3.1 线粒体功能障碍 线粒体是APAP代谢的部位，也是NAPQI作用的主要靶点[11]。APAP会增大小鼠体内线粒体膜的流动性[12]。线粒体膜的流动性作为其生物功能保持正常的前提，流动性的改变会诱发线粒体功能异常。APAP中毒的小鼠体内，线粒体中酸性磷脂的含量和ATP酶低亲和力组分的最大清除率值均降低了50%，导致ATP酶活性降低，线粒体功能障碍，这是APAP肝毒性主要的机制之一。

3.2 氧化性应激 氧化性应激也是APAP肝毒性的一个重要机制。APAP被细胞色素P450酶代谢成为NAPQI的过程中会产生超氧阴离子（O2－），而后者歧化成为过氧化氢[13]。一方面，在催化剂作用下，过氧化氢能产生2种活泼的氢氧自由基，从而激发自由基链反应，加快细胞脂质过氧化。另一方面，APAP中毒时，肝组织中一氧化氮（NO）的合成增加，O2－与NO反应生成具有更强氧化作用的过氧亚硝基阴离子（ONOO－）。ONOO－又能氧化或者硝化细胞内重要功能性蛋白的氨基酸残基，同时还会累积细胞的脂质和DNA碱基[14]。药物在体内代谢过程存在药物原型与半醌型之间的氧化还原循环，这种循环会导致体内过氧化物增多，氧化应激进一步增强。

3.3 影响APAP肝毒性的因素 （1）年龄：APAP的代谢具有年龄依赖性[15]。婴儿和儿童主要通过硫酸盐化的方式对APAP进行代谢，随着时间的推移，通过葡萄糖醛酸化成为5～12岁青少年代谢的主要途径[15-16]。5岁以下的儿童似乎不易出现APAP肝毒性，可能是因为NAPQI的产生量较低和共轭程度较高。青少年和老年人群过量用药可能增加肝毒性发生率，且肝毒性在较低剂量下也容易发生[17]。（2）基因：基因多态性存在于细胞色素同工酶中，其可能有助于改善化合物的代谢减少、缺乏或过度情况。但这些多态性与临床设置APAP摄入量的相关性却是未知的。从APAP过量儿童（58.6～559.4 mg/kg）和健康对照儿童血清样本中测定选定miRNA的水平，发现2 758个差异表达基因和47个miRNA。其中 4 个 miRNA（hsa-miR-224-5p、hsa-miR-320a、hsa-miR-449a和hsa-miR-877-5p）通过下调肝细胞核因子1A、肝细胞核因子4A、核受体亚家族1I2的表达，抑制了参与APAP诱导的肝损伤的药物代谢酶水平[18]。（3）慢性肝脏疾病：患有慢性肝脏疾病但没有经常饮酒的患者，不会增加APAP诱发肝损伤的风险；严重肝病患者肝CYP-450含量没有变化或者下降，说明慢性肝病患者服用推荐剂量的APAP与肝毒性风险增加无关[19]。（4）酒精：酒精在APAP产生肝毒性中的作用仍然存在争议，急性酒精摄入实际上可能是保护性的，因为酒精与APAP竞争CYP，慢性酒精摄取改变CYP2E1活性并消耗GSH[20]。酒精还抑制GSH合成的速率，导致GSH转换的加速，并且其损害GSH的线粒体转运[21]。这两个特征都表明，在这种情况下，较少量的APAP即可能产生肝脏毒性。（5）自动保护：尽管APAP的肝毒性与剂量相关，但有报道显示有些患者在长期摄入“有毒”剂量的APAP却未出现不良反应[22]。这些患者经常使用麻醉/APAP组合产品以缓解疼痛，并且随着治疗时间的逐渐增加，产品的消耗量也在增加。这种现象在啮齿动物实验中也得到证实，但其中的耐受机制目前尚不明确。

4 小结

尽管目前对于APAP的研究取得了很大进步，但其最大安全剂量仍不清楚，对肝细胞损伤和细胞死亡的完整机制仍有待定义。APAP作为一种安全有效的药物，在临床上得到了广泛的应用，使用时相关专业人士应该提醒患者其潜在的肝损伤作用，适时检测、及时医疗干预以达到患者肝脏损伤程度最小化的目的。另外，进一步阐明肝细胞损伤和死亡机制，将会为APAP广泛的临床应用提供可靠的理论指导。