以复发性流产起病肝豆状核变性1例及文献复习

朱微 叶红 沈玲燕 顾彬彬 杨威 叶丽萍

患者女，43岁。因“呕血1d”于2018年10月14日入院，呕吐物为咖啡色液体，非喷射性，总量约500g，含大量血凝块。急诊血常规检查提示：WBC 5.7×109/L，Hb 110g/L，PLT 60×109/L。急诊胃镜检查提示：食管胃底静脉曲张、慢性浅表性胃炎伴黏膜糜烂；上腹部CT平扫检查提示：肝硬化、脾大、腹腔少量积液。否认肝炎及消化道出血病史，无饮酒史及输血史，父母及弟弟体健，否认2系3代家族性遗传病、精神病及重大传染病病史。有3段婚姻史，未育，既往有十余次难免流产史。月经史：13岁初潮，每 23～25d来月经，每次持续 3～5d，末次月经：2018年 10月 11日。1999年妊娠4月时因稽留流产行清宫术，术后恢复尚可，此后约每半年发生难免流产1次，共8次。与第2任丈夫结婚后，2008至2010年间，4次于妊娠2月余时发生难免流产。自2011年与现任丈夫结婚后，6次于妊娠2月左右发生难免流产。自诉妊娠期间无阴道异常流血、流液，妊娠早期超声等检查未见明显异常，多于妊娠3月左右复查产科超声提示胎心停搏，无腹痛、阴道流血等流产表现。反复于各级医院妇产科就诊，抗心磷脂抗体、TORCH系列等未见明显异常，孕妊娠期血常规提示：PLT偏低，约70×109/L。2013年3月在杭州市中医院行宫内物病理检查提示：胎盘组织，部分绒毛退变，钙盐沉积，另见少量平滑肌组织，肌组织内见滋养叶细胞；染色体核型检查提示：46，XX。本次入院查体：体温37.3℃，脉搏78次/min，呼吸 19 次 /min，血压 126/65mmHg。神志清，贫血貌，皮肤、巩膜无黄染，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹平坦，腹肌软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，亦未触及包块，肠鸣音4次/min，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿，肌力、肌张力无异常，双侧Babinski征阴性。血常规：WBC 2.8×109/L，Hb 92g/L，PLT 50×109/L；血生化：ALT 24U/L，AST 38U/L，TBil 23.4μmol/L，DBil 10.0μmol/L，白蛋白 31.4g/L；凝血功能常规：PT 18.6s，国际标准化比值1.56，铜蓝蛋白 20mg/L（正常值 220～580mg/L）；肝炎病毒标志物、抗核抗体、肝抗原谱、免疫系列未见明显异常。血铜5.27μmol/L（正常值11.80～31.30μmol/L），行裂隙灯检查可见双眼K-F环，诊断考虑肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）。10月17日行食管胃底曲张静脉内镜下聚桂醇+组织胶注射术，病情稳定恢复饮食后，于24日起加用青霉胺片25mg口服2次/d驱铜治疗。10月31日头颅MRI检查提示：两侧豆状核、丘脑对称性异常信号，肝性脑病？HLD？患者病情好转后出院，嘱低铜饮食并长期服药，定期消化内科、神经内科门诊随诊。11月9日初次门诊复查，铜蓝蛋白60mg/L。11月23日再次门诊复查，铜蓝蛋白 60mg/L，血铜 11.06μmol/L。

讨论HLD又称Wilson病，发病率约为1:30 000，是一种单基因常染色体隐性遗传病。其发病机制为13号染色体q14上编码铜转运P型ATP酶的ATP7B基因突变，影响铜的分泌及排泄，铜在体内异常沉积而致病。该病在任何年龄均可发病，多见于儿童与青少年，可累及多系统，临床表现多样化，初起症状以肝病表现最多（42%），其次为神经系统异常（34%）、精神症状（10%），也可以继发于肝病的内分泌或血液系统症状为首发症状（12%）[1]。以少见临床症状起病的患者容易误诊、漏诊。

HLD女性患者由于肝脏对雌激素灭活不足及子宫内膜铜沉积[2-3]，可表现为月经不调、不孕，怀孕后易发生流产、宫内死胎及早产，而通过正规的诊治，患者能恢复排卵、妊娠条件得到改善，并可获得良好的妊娠结局[4]。Pfeiffenberger[5]回顾了136例HLD患者的282次妊娠史，其中自发性流产发生率约为26%，且药物治疗患者自发性流产发病率明显低于未治疗患者。

HLD致病基因人群携带频率为0.3%～0.7%，对于HLD女性患者妊娠产前咨询需仔细询问男方家族史，有条件者进一步行产前诊断。目前的研究证实了一线用药青霉胺用于HLD患者妊娠期治疗安全、有效[2，5]，但建议减量至维持剂量以下，约10 mg/（kg·d）[6]。

本例患者以复发性流产起病，产检期间肝肾功能未见明显异常，完善抗心磷脂抗体、染色体核型及宫内物病理等检查无法明确流产病因，无肝病、神经系统异常表现，仅血常规检查提示PLT轻中度减少，但未进一步行腹部B超检查，亦未行铜蓝蛋白、血铜等相关检查。该患者此次消化道出血入院，追溯患者既往妊娠史及保留的检查结果，结合有关文献[7-9]，考虑复发性流产与HLD相关性大。通过对本例患者的分析，希望引起临床医生对以复发性流产起病的HLD的重视，从而使该类患者可以得到早期诊断和正确治疗。