卵圆孔未闭介入封堵与偏头痛

刘昱博 李非 陈晓彬

1 介绍

卵圆孔位于胚胎发育期心房间隔原发隔与继发隔的交界处，它形成一个隧道样结构，允许来自胎盘的含氧血流进入体循环。大多数人在出生后5～7个月，由于左心房压力大于右心房，迫使原发隔的薄片压在卵圆孔表面，进而与继发隔粘连、融合形成房间隔，若未能融合，则形成卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）［1］。PFO是一种最常见的房间隔缺损，也是最常见的心原性右向左分流（right to left shunt，RLS）的原因，其发生率在人群约为27%，且PFO发生率随着年龄的增长而逐渐减小［2-3］。

偏头痛是最常见的致残性疾病之一。在西方人群中，17.6%女性和6.1%男性患有偏头痛［4］。中国人群偏头痛患病率约为9.3%［5］。相比于正常人群，偏头痛患者具有更高的自杀倾向，Radat等［6］研究发现9%的偏头痛患者曾企图自杀。而偏头痛的发病机制尚未明确，也缺乏有效的治疗手段。近年来，随着研究的扩展与深入，越来越多的研究显示在偏头痛患者中，尤其是在有先兆的偏头痛患者中，PFO更为常见。

早在1998年和1999年Del Sette等［7］和Anzola等［8］先后报道，相对于无先兆性偏头痛（migraine without aura，MO），在先兆性偏头痛（migraine with aura，MA）患者中，PFO有更高的阳性率，提示PFO可能与偏头痛的发生机制以及先兆发生的机制有关。

2 PPFFOO的诊断

当考PFO时，影像学是一线诊断手段，包括经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）、经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）和经颅多普勒超声声学造影（contrast transcranial doppler，cTCD）。一般认为cTCD为一线检查手段，其敏感度要优于TTE［9-10］，但cTCD的特异度相对较差，不能区分PFO、房间隔缺损、室间隔缺损及肺动静脉畸形等其他的RLS情况。TTE是常用的检查手段，它除了可以分辨PFO、房间隔缺损及室间隔缺损，还可以排除其他心原性栓塞

3 PPFFOO与偏头痛的联系

在1998年Del Sette等［7］率先报道MA患者中PFO的发生率高于对照组，对比了44例MA患者与50例无脑血管疾病、无偏头痛的正常人PFO的发生率（41% 比 16%，RR 3.2，95%CI 1.4～7.2，P＜0.005）。1年后，Anzola等［8］再次报道MA患者中PFO阳性率高于MO患者及无偏头痛对照组，其中MA组PFO阳性率为48%（54/113），MO组为23%（12/53），对照组为20%（5/25），但MO组患者与对照组PFO阳性率比较，差异无统计学意义。此后一系列研究显示，PFO的阳性率在偏头痛患者尤其是MA患者中高于非偏头痛患者［14］。我国一项纳入217例偏头痛患者的对照研究［14］显示：偏头痛组的RLS阳性率为44.2%（96/217），其中23.5%（51/217）为大量RLS；对照组RLS阳性率为28%（28/100），其中5%（5/100）为大量RLS（P=0.006，P＜0.001）。这项研究显示PFO不仅在MA患者中有更高的阳性率，在MO患者中也有相似的结果。对于MA组，RLS阳性率的可能性，如良性心脏肿瘤、Lambl’s赘生物［11］，因此当cTCD阳性时可以借助 TTE来进一步确认诊断。

在行TTE检查前，通常用8 ml生理盐水＋1 ml患者肘静脉血＋1 ml空气制备激活生理盐水，另有研究表明4 ml维生素B6＋6 ml的碳酸氢钠制备的对比剂具有更高的敏感度［12］。分别在患者静息状态下和行Valsalva动作时从肘静脉注入激活生理盐水，观察右心微气泡显影后，左心微气泡出现的时机及个数。其中微气泡出现的时机至关重要，由于这种方法产生的微气泡相对较大，气泡并不能通过肺毛细血管床，因此若不存在RLS通道，微气泡将不能在左心显影。如果左心微气泡在右心显影3～5个心动周期之后再显影，则可能存在肺动静脉畸形［13］。理想情况下，对比剂应该从下肢静脉（股静脉）注入以防止欧式瓣（eustachian valve，EV）所造成的假阴性［9］。但实际门诊中股静脉注入对比剂并不方便，而通常采用肘静脉注入。

对于心源性栓塞来源的检测，TEE已被证明优于TTE，TEE在57%的隐源性卒中患者中找到了可能的病因［11］。在TEE检查中，探头更接近于房间隔，这样可以更好地直接显示房间隔。若高度怀疑PFO，而TTE检查结果又是阴性时，可以考虑行TEE检查。但行TEE检查时要考虑到TEE比TTE具有更强的侵入性，在检查过程中要求患者行Valsalva动作存在一定的困难。为66.1%（39/59），其中37.3%（22/59）为大量RLS，与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001）。对于MO组，RLS阳性率为36.1%（57/158），其中18.4%（29/158）为大量RLS，与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.001，P=0.003）。而RLS中最常见的原因就是PFO，其在RLS中的比率可以高达95%［3］。值得一提的是，在MA患者中，PFO合并房间隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）的发生率显著高于无偏头痛患者（18.1% 比6.1%，OR 3.72，95%CI 1.86～7.44，P＜0.001）［15］。

不仅单独的病例对照研究显示PFO与偏头痛有关，Meta分析和随机对照试验也有相似的结果［16-18］。一项运用Meta分析的定量系统回顾研究显示，偏头痛与PFO的关联强度OR值为2.54（95%CI 2.01～3.08）［16］。同样的，一项2015年纳入了21项病例对照研究共5572例患者的Meta分析显示，偏头痛与PFO的关联强度OR值为 2.46（95%CI 1.55～3.91，P=0.0001），其中MA与PFO的关联强度OR值为3.36（95%CI 2.04～5.55，P＜0.00001），而MO与PFO的OR值为1.30（ 95%CI 0.85～1.99，P=0.220），差异无统计学意义［17］。MIST试验纳入的432例患者中有260例患者存在RLS（60.2%），其中具有中等大小以上PFO的有163例（37.7%）［18］。但亦有研究数据可以反驳这一结论。Garg等［19］的一项大型病例对照研究显示PFO与偏头痛之间不具有相关性，病例组与对照组之间（26.4% 比 25.7%，OR 1.04，95%CI 0.62～1.74，P=0.90）及MA与MO之间的PFO阳性率比较（26.8% 比 26.1%，OR 1.03，95%CI 0.48～2.21，P=0.93），差异均无统计学意义。在一篇2008年发表的横断面流行病学研究（NOMAS研究）中，Rundek等［20］评估了1101例无卒中史患者偏头痛的发生率及PFO阳性率，研究表明在该样本群体中偏头痛患者PFO阳性率（26/178，14.6%）与无偏头痛患者PFO阳性率（138/923，15.0%）比较，差异无统计学意义（P=0.900）。2012年的一项分层Meta分析研究在NOMAS研究的基础上得出PFO与偏头痛不具有相关性（OR 1.0，95%CI 0.6～1.6）［21］。但NOMAS研究有几个局限：首先，患者偏头痛是通过患者自己汇报既往的症状及体征来诊断的，可能存在较大的回忆偏倚；其次，该样本人群的年龄相对于总体偏头痛患者年龄较大；最后，该研究PFO是通过TTE来诊断，而未采用cTCD或TEE等准确度更高的诊断手段［20］。

总的来说，大部分病例对照研究显示PFO在偏头痛患者中有较高的发生率，尤其是在MA患者中。但唯一一项基于人群的横断面研究（NOMAS研究）却不支持这一结论。

4 PPFFOO造成偏头痛可能的机制

如果PFO和偏头痛之间的联系是真实存在的，这或许能有助于阐明偏头痛以及其先兆发生的机制。现有的一种假设是，当患者肺动脉压在运动或者紧张情绪下短暂升高时，右心房的压力随之升高，使得卵圆孔的原发隔与继发隔分离，从而允许静脉血进入动脉血中。如此一来，原本在肺循环代谢的静脉微栓子、5-羟色胺和其他代谢物将绕过肺循环而直接进入体循环，刺激三叉神经及脑血管从而产生偏头痛［22］。在大鼠实验模型中，从颈动脉注射微栓子可以导致大鼠皮质扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）［23］。CSD也发生在卒中、蛛网膜下腔出血和其他脑损伤患者中，是目前MA发生的机制之一［24］。另研究表明脑白质病变、静止性脑梗死与RLS有关［25-26］。

5-羟色胺一般通过肺循环的单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）代谢。RLS可能会导致颅内5-羟色胺的浓度增高从而引起偏头痛［22］。亦或者长期的RLS使得这些代谢物降低大脑对偏头痛的阈值［18］。另有研究表明，相比于单独服用阿司匹林，房间隔缺损和PFO封堵术后服用氯吡格雷联合阿司匹林将减少MA的发作频率及严重程度，这提示血小板可能在偏头痛的发作中起到某种作用，因为血小板具有5-羟色胺存储功能［27］。部分患者在封堵术后出现新的或是更加严重频繁的视觉先兆，这可能是由从左心房封堵器表面形成的微栓子或附着性血栓中释放出的血管活性物质所造成的［28］。

另一个可能的假设是PFO造成短暂低氧血症，进而引起亚临床脑梗死，从而导致偏头痛的激发或降低其阈值。虽然即使PFO产生的分流很大，也很少会导致血氧饱和度下降，但分流大到足以引起血氧饱和度下降的PFO，也会导致MA的发生［29］。Naqvi等［30］报道了无肺动脉高压时PFO的不同临床表现，包括与RLS有关的静息低氧和应激性低氧血症。亦有研究表明鼻导管吸氧可以改善偏头痛的症状［10］。尽管这些假设看似合理，但临床上仍不清楚PFO和偏头痛之间是否存在因果关系。

5 经导管封堵PFOPFO治疗偏头痛

5. 1 经导管封堵PFO的安全性及预后

Bridges等［31］在1992年首先描述经导管封堵PFO的低风险性，之后随着技术和设备可用性的提高，许多试验都进一步证明了经导管封堵术的安全性，在经验丰富的医学中心严重并发症的发生率很低（＜5%），但心脏压塞、心肌梗死、心律失常、卒中、血栓的可能性仍存在［32-36］。

Inglessis等［32］报道了连续800例行经导管封堵PFO患者的预后。在该患者人群中，94%因隐源性卒中进行手术，2%因低氧血症，3%因外周栓塞，2%因偏头痛。其中794例（99%）患者成功封堵PFO，737例（92%）患者完成了有效的封堵。在手术后的30 d内，只有1例患者死于主动脉夹层合并心脏压塞，另有4例患者经历了心脏压塞；4例患者有封堵器血栓形成，其中1例需要进行手术干预；发生短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks，TIA）和深静脉血栓形成的患者各有1例。而对于远期预后，该研究指出，经导管封堵PFO可以降低脑血管事件的复发率。在随访（42.7±33.4）个月后，脑血管事件（缺血性卒中或TIA）复发的累积发生率为0.79例/100人年，药物治疗脑血管事件复发的累积发生率为2.53例/100人年。在5年和10年的随访中，分别有96.7%和91.5%患者未再发缺血性脑血管事件［35］。

我国一项非随机对照研究显示，在125例因偏头痛行经导管封堵PDF的患者中，只有1例发生了心脏压塞，其余患者并未发生如冠状动脉空气栓塞、封堵器血栓形成、心脏穿孔、感染性心内膜炎等严重并发症。在术后1个月的随访中，只有轻微的不良反应：心悸18.0%、胸部不适4.9%、乏力3.3%、呼吸困难1.6%。并且在术后第6个月的随访检查中，上述大部分患者症状消失［36］。总体来说，经导管封堵PFO是一项安全可行的技术，具有反常栓塞风险的患者最有可能受益于这项手术［32］。

5. 2 PFOPFO封堵术治疗偏头痛

Wilmshurst等［28］在2000年发表了一项关于经导管封堵PFO减轻偏头痛症状的报道。这项研究纳入了37例患者，其中32例为PFO患者，5例为房间隔缺损患者。有21例患者患有偏头痛（5例MO患者，16例MA患者）。37例患者经导管封堵PFO，所有的封堵术都不是因为偏头痛的症状而进行的，也没有患者有理由认为手术会影响偏头痛症状。但在术后的随访中发现，在术后的前几天，30%（11例）患者出现了新的或更加频繁的视觉先兆，但这些症状在接下来的几周内慢慢缓解。在术后长期的随访过程中，7例MA患者和3例MO患者偏头痛症状完全消失，其他8例患者偏头痛症状有不同程度的缓解，只有3例患者（2例MO患者，1例MA患者）症状没有变化。这项研究提示可能有一组患有严重偏头痛合并大量RLS的患者，可以通过经导管封堵术减轻甚至消除偏头痛症状。

随后大量试验研究了经导管封堵PFO治疗偏头痛的效果。Kimmelstiel等［37］用偏头痛残疾程度评估问卷（MIDAS）评估患者偏头痛发作严重程度、频率及对生活质量的影响。他们发现83%封堵术组患者偏头痛发作频率减少，而对照组和非手术组只有10%和0（P＜0.0001），偏头痛的严重程度和MIDAS评分也较另两组下降。另一项对偏头痛、PFO和亚临床脑损伤患者经导管封堵PFO治疗与药物治疗效果对比的研究发现，封堵术组在偏头痛发作总次数、偏头痛完全缓解率、减少50%以上发作次数等指标上，相对于药物治疗组均有更好的效果［38］。

大部分研究表明，MA患者经导管封堵PFO获益要大于MO患者。Kanwar等［39］在分析了20篇研究后得出结论，MA患者中，经导管封堵术后偏头痛完全缓解率为0.54（95%CI 0.43～ 0.65），而MO患者完全缓解率只有0.39（95%CI 0.29～0.51）。另一项纳入8项研究共546例患者的Meta分析表明，封堵术后81%MA患者症状有明显好转，而MO患者明显好转率为63%，两者差异有统计学意义（P=0.03）［40］。

值得注意的是，现有的大部分研究都是非随机、非盲的研究，而大量的临床试验表明偏头痛的治疗存在很大的安慰剂效应，可以高达6%～47%。纳入了98项研究的Meta分析表明偏头痛的平均安慰剂效应为29%［41］。减少这一偏倚的有效方法即采用完全随机对照试验，而第一项前瞻性、双盲、多中心、随机对照试验（MIST试验）的结果却未能达到预期的疗效终点［18］。MIST试验最后纳入了163例患者，随机分成封堵术组（74例）与对照组（73例），该试验的主要疗效终点是术后90～180 d偏头痛症状完全缓解。最终两组各有3例患者达到主要疗效终点，差异无统计学意义；次要疗效终点也未能达成预期。但在探索性分析中，除外2个异常的离群值后，封堵术组患者总的偏头痛天数少于对照组（P=0.027）。MIST试验存在几个不足之处：（1）MIST试验中卒中史及减压病史患者被排除在外，而观察性研究所纳入的患者通常有卒中史或减压病的患者；（2）MIST试验的患者是因严重频发的难治性偏头痛而进行经导管封堵术，而之前的观察性研究中封堵的主要原因并不是偏头痛；（3）MIST试验设计的主要疗效终点是不切合实际的，即使是设计最好的预防性药物研究，其有效率也只有50%；（4）选择术后3～6个月评估手术疗效，其结果可能会受到氯吡格雷的干扰［18］。

PRIMA试验［33］是另一项随机对照试验，原计划招募封堵术组与对照组各72例患者，但受试患者招募因为进程缓慢而提前结束，最终受试者被随机分为封堵术组52例，对照组54例。PRIMA试验显示，术后12个月的随访，封堵术组偏头痛平均每月发作减少天数大于对照组，但差异无统计学意义（2.9 d比1.7 d，P=0.17），封堵术组偏头痛发作次数的减少大于对照组，差异无统计学意义（-2.1次比 -1.3次，P=0.097）。但在大于50%偏头痛症状的缓解率上，封堵术组显著高于对照组（38%比15%，P=0.0189）。值得注意的是，在该研究当中有MA的发作和先兆的天数，封堵术组均显著低于对照组（P=0.0003，P=0.0141）。但PRIMA试验存在12%的术后残余分流，这一点将有利于对照组的结果。

第三项随机对照试验是PREMIUM试验［10］。同样的，PREMIUM试验也未能达到其预先设置的主要疗效终点，封堵术组和对照组有效率相似（38%比32%，P=0.3） 。但在偏头痛发作每月减少天数上，封堵术组高于对照组（-3.4天/月 比-2.0天/月，P=0.025）。封堵术组的完全缓解率也显著高于对照组（8.5%比1%，P=0.01）。虽然PREMIUM试验未能达到主要疗效终点，但该试验的研究者对试验数据进行了二次分组分析发现：在MA患者中，封堵术组（19/39）和对照组（9/40）的有效率比较，差异有统计学意义（P=0.015）；完全缓解率封堵术组（6/39）也高于对照组（1/40），差异有统计学意义（P=0.04）。

大量的观察性研究表明偏头痛与PFO之间存在某种联系，虽然三项随机对照试验均未能到达其主要疗效终点，但都显示经导管封堵PFO能减少MA患者偏头痛发生的天数。这些试验为未来进行评估经导管封堵PFO对MA患者的疗效，探索偏头痛及其先兆产生的原因提供了新的方向。