经导管封堵卵圆孔未闭预防卒中——从争议到统一

张玉顺 蒋世良 何璐

早在1877年，德国病理学家Cohnheim［1］就提出反常栓塞的概念，随之不断被尸检证实。1985年Nellessen等［2］首次用超声证实了卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）处骑跨血栓。1994年Brogno等［3］不仅在PFO处发现骑跨血栓并于左、右心房内检测到血凝块，为反常栓塞提出了直接证据。因此，PFO有“脑的后门”之称，甚至有人提出“洞在心，病在脑”的理论。遗憾的是，临床上找到血栓的概率极低，大多数反常栓塞的诊断仍为推测性。因而PFO究竟是作为“无辜的旁观者”还是“参与者”成为争论的焦点。

1992年Bridges等［4］首先开始介入关闭PFO预防卒中再发的研究，封堵36例反常栓塞患者的PFO，随访3年中97%未再发生栓塞。此后，许多临床观察性研究均证实，封堵PFO预防脑栓塞复发是一种安全、有效的方法［5-7］。Wahl等［5］对比分析308例患者PFO封堵与抗凝/抗血小板治疗随访10年的结果，发现封堵治疗可明显降低PFO患者的死亡率，显著降低卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发生率。Agarwal等［6］对39项经导管封堵PFO（8185例）和19项药物治疗（2142例）研究进行Meta分析，得出的结论是预防反常栓塞性脑血管事件复发，封堵优于药物治疗。Gafoor等［7］对3819例行经导管封堵PFO的患者进行Meta分析发现，卒中年复发率为0.47%，TIA为0.85%。但这些研究都是非随机对照试验，使得随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的结果备受期待。

早期关于经导管封堵PFO是否优于药物治疗的3项RCT（CLOSUREⅠ研究［8］、RESPECT研究［9］和PC研究［10］）均发表在2012-2013年的N Engl J Med上。但由于试验设计、纳入标准不合理，封堵器原因等各种因素，3项RCT治疗组的主要终点并未达到统计学意义。另有一项RCT对比了Amplatzer、StarFlex和Helex三种封堵器，随访5年结果发现，卒中复发风险与封堵器有关，Amplatzer PFO封堵器明显优于StarFlex和Helex封堵器［11］。与药物治疗相比，使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使卒中复发的相对危险下降61%［12］。因此，提出了封堵PFO的有效性取决于所使用封堵器的概念。期待已久的3项RCT结果并未能解决有关经导管封堵PFO的争议，封堵术的支持者强调PFO的封堵效果与封堵器相关，而反对者则会强调3项RCT均未显示出该手术的获益。“封堵应慎重，要确定是否获益”，人们期待着更多的RCT及远期随访结果。

随着2015年经导管心血管治疗（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）会议上公布了RESPECT研究的阳性长期随访结果后，2016年11月，美国食品药品监督管理局最终批准了Amplatzer PFO封堵器的临床应用，使得PFO介入治疗终于迎来了春天。2017年9月，N Engl J Med上刊登了包括CLOSE研究［13］、REDUCE研究［14］和RESPECT研究［15］的远期随访结果的3项阳性RCT结果。从而把这一技术又提升到了前沿，并且催生了PFO治疗的最新指南和提高了其循证医学证据［16-17］。2018年JACC上发表了一项关于高危PFO的DEFENSE研究［18］，发现对于大型PFO、合并房间隔瘤或原发间隔活动度大的PFO，相比单纯药物治疗，经导管封堵PFO能降低卒中的发生/复发概率。同年，来自于BMJ的专家临床指南意见指出，对于年龄＜60岁，伴有隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）的PFO人群，经导管封堵PFO是常规治疗方案，且封堵优于药物治疗［19］。

纵观历史长河，回顾经导管封堵PFO预防CS发生/复发的发展历程，人们经历了肯定—怀疑—再肯定的过程。大多数单中心回顾性数据肯定了封堵的安全性和疗效，但早期RCT证据又为其打上了大大的疑问号。继而，专家和学者的批判性分析和进一步的Meta分析又再次肯定了经导管封堵PFO的有效性，尤其是封堵疗效和封堵器密切相关。而随着最新4项RCT最终结果的公布，经导管封堵PFO预防卒中的研究终于云开见月明。在2018年9月TCT会议上，已不再讨论或争议经导管封堵PFO是否有效，而是探讨如何做好经导管封堵PFO，推进指南的更新。现已有德国指南将经导管封堵PFO预防卒中发生（复发）列为Ⅰa适应证［16-17］。

作为介入心脏病学医师，我们有充分的理由相信，随着循证医学证据的积累，经导管封堵PFO预防CS发生（复发），必然会被更多的医患认同和接受，而制定中国经导管封堵PFO指南，将使该技术更加规范化，且持续健康地发展，最终造福广大患者。但必须看到，由于反常栓塞的诊断常为推测性，如何对患者进行危险分层，甄别高危PFO人群，确定标准化治疗方案，都是我们面临的重要问题。