银屑病与代谢综合征发病机制的关联性探讨

张伟姝，孙丽蕴

（首都医科大学附属北京中医医院，北京100010）

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其病因与遗传、免疫、感染、环境等多种因素有关。最近几年，一些涉及到银屑病发病机制炎症路径的炎性因子被逐渐发现，如肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素（IL）-1，IL-6，IL-8，IL-17，IL-22，IL-23，血管内皮生长因子（VEGF），干扰素（IFN）-γ等，一些因子会基于皮损的严重程度及范围在系统循环中释放。银屑病除了引起皮肤损害外，还可能与其他系统疾病相伴发，如高血压、糖尿病、肥胖等，即与代谢综合征各组成部分有密切相关性。

1 代谢综合征

代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）是以中心性肥胖、高血压、血脂紊乱、糖尿病或糖耐量异常以及胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）为主要临床表现的一组症候群。MS在临床上表现以胰岛素抵抗为主，不仅包含“糖耐量减低、高血压、高三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白（HDL）浓度下降”，还进一步扩展到“中心性肥胖、纤维蛋白溶解酶功能受损、促炎性反应状态”等在内的一系列疾病状态。由此可以认为代谢综合征不是通常所说的某一种具体疾病，而是机体多种代谢异常状态的集合。

2005年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）首次对代谢综合症的含义进行了统一定义[1]。中心性肥胖是最主要的诊断标准，欧洲男性腰围≥94cm，欧洲女性≥80cm，中国男性≥90cm，中国女性≥80 cm。并且合并以下4项指标中的任意 2 项即可诊断为 MS：TG＞1.7 mmol/L（150 mg/dL），或已接受针对此脂质异常的相应治疗；HDL-C水平男性＜1.03 mmol/L（40 mg/dL），女性＜1.29 mmol/L（50 mg/dL），或持续接受相应治疗；血压升高，收缩压≥130 mmHg和（或）舒张压≥85 mmHg（或已经接受相应的治疗），或此前已经诊断为高血压病；空腹血糖升高，空腹血糖≥5.6 mmol/L（100 mg/dL），或已经接受相应治疗，或此前已经诊断为Ⅱ型糖尿病。

2 银屑病与代谢综合征的相关性

2.1 银屑病与胰岛素抵抗 目前研究表明[2-3]，胰岛素抵抗发生的主要机制之一即特异性的炎性反应，促炎因子包括TNF-α、脂联素及瘦素等。其中瘦素在银屑病的异常代谢中有重要的调节作用，瘦素是一种促血管新生因子，可与VEGF和成纤维细胞生长因子（FGF-2）协同作用，共同促进血管新生[4]，刺激角质形成细胞增生。就当前对银屑病发病机制的相关研究已经确定了炎症因子在其发病机制中的至关重要的作用[5]，而研究表明高水平瘦素不仅可以促进IL-6、IL-12、TNF-α以及C反应蛋白的分泌，使炎性反应加剧；瘦素还可作为炎性介质之一调节机体免疫和炎性反应过程[6]。另外如TNF可能通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，从而激活PPAR（可促进表皮增生、调节脂肪生成及血糖代谢）、抑制脂联素分泌（调节胰岛素抵抗的重要抗炎因子）来削弱胰岛素信号通路从而导致胰岛素抵抗[7]。

Dhara等[8]通过标准光度法与酶联免疫吸附测定（ELISA）法对40例银屑病患者与46例正常人空腹血糖与血清胰岛素进行测定，并且用适当的软件计算出胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-IR），结果发现空腹血糖2组之间比较差异无统计学意义，而血清胰岛素与胰岛素抵抗水平试验组明显高于对照组。另外，Buerger等[9]的体外实验发现，在培养的角质形成细胞中IL-1β通过P38促丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗能干扰角质形成细胞的正常分化，所以胰岛素抵抗也可能是银屑病发病的一个影响因素。胰岛素抵抗又是糖尿病、高血压、脂质代谢异常、心血管疾病等代谢性疾病的主要病理生理基础[10]，所以胰岛素抵抗正是银屑病患者合并代谢综合征的重要原因之一[11-12]。

2.2 银屑病与Ⅱ型糖尿病 最近一些研究发现银屑病患者合并糖尿病的风险会增加[13]。原因可能是，银屑病患者血清中IL-17水平明显升高[14]，而IL-17等细胞因子可进一步通过血液或旁分泌的作用干扰胰岛素信号转导，影响胰岛素敏感性，导致Ⅱ型糖尿病的发生[15]。另外在Ⅱ型糖尿病患者中，瘦素水平的上升直接引起瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻，导致瘦素抵抗，而瘦素抵抗是Ⅱ型糖尿病并发冠心病的独立危险因素[16]，瘦素抵抗进一步通过机体免疫与炎性反应影响银屑病进程[13-14]。

临床上PPAR-γ配体噻唑烷二酮作为胰岛素增敏剂用于治疗Ⅱ型糖尿病。Shafiq等[17]的一项临床研究中，给予银屑病患者吡格列酮（噻唑烷二酮类药物的一种），有40%患者皮损基本消退，2/3患者斑片状损害有所改善，说明噻唑烷二酮类药物可能能够促进角质形成细胞的分化，抑制其过度增殖。噻唑烷二酮类药物在临床中同时用于治疗Ⅱ型糖尿病与银屑病患者皮损说明银屑病与Ⅱ型糖尿病存在不可忽视的关系，但其具体治疗机制有待于进一步研究。

2.3 银屑病与血脂异常 血脂异常通常被定义为低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）及TG水平的升高，HDL水平的降低。有研究表明银屑病患者血清HDL水平会不同程度低下降[18]，而HDL可以在体外抑制一些细胞因子诱导的生物学效应[19]，提示HDL在体内可能有抗炎活性，可抑制转录因子核因子-κB（NF-κB）的激活，减少 TNF-α和IL-1β等炎性细胞因子的释放，下调血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等的表达。由于银屑病是一种免疫相关的炎症性疾病，众多炎性细胞因子在银屑病的发生发展中均发挥重要作用，HDL的下降直接导致炎性细胞因子的释放，从而促使银屑病发生或加重。Pietrzak等[20]总结了近年与血脂异常相关的银屑病文献，同样发现血脂异常是银屑病病理生理中重要的一部分。

临床银屑病患者血脂异常以血清总胆固醇（CHO）、LDL、TG升高和HDL降低为特征。而这些指标是代谢综合征的重要构成部分。Coimbra等[21]的一项关于寻常型银屑病缓解期长度影响因素的研究中发现：银屑病患者缓解期长度与CHO水平呈负相关，而CHO与C-反应蛋白（CRP）呈正相关。这些研究给了笔者一定启示，识别潜在的可治疗的疾病，如血脂异常、肥胖，并对其进行一定的治疗可以使患者缓解期长度有效延长。同时说明，有效控制银屑病患者的血脂水平可能对银屑病的改善有一定的积极意义，也为临床提供一条新的思路。

2.4 银屑病与肥胖 中心性肥胖在代谢综合征中扮演着重要角色。研究发现，与非肥胖正常人相比，肥胖银屑病患者血浆Wnt5a（Wingless-type MMTV integration site family，member 5A，Wnt5a） 水平明显升高，而 Sfrp5（Secreted Friz-zled-related protein-5，Sfrp5）水平明显减低[22]。Wnt5a是一种巨噬细胞来源的脂肪细胞炎性效应因子，可以增强胰岛素抵抗，影响机体代谢，促使血管内皮细胞产生炎性反应[23]。Sfrp5是在一种脂肪细胞分泌的抗炎脂肪因子，一定程度上抑制炎症反应的发生[24]。所以Wnt5及Sfrp5可能与寻常型银屑病及肥胖发生发展相关，是联系银屑病和代谢综合征之间的重要因素。

另外，临床作为肥胖的一项标识-脂肪肝，老年银屑病患者非酒精脂肪肝发生率比非银屑病患者高出70%[25]；一项流行病学调查发现[26]，关节型银屑病患者的脂肪肝发病率会上升。Engin等[27]通过对斑块型银屑病患者的身体脂肪百分比、脂肪量、总水份百分比、代谢年龄、内脏脂肪等级、身体质量指数（BMI）、以及患者的肥胖程度各身体参数进行研究后发现与银屑病发病率有明显关联性。

2.5 银屑病与高血压 近年研究表明银屑病患者的高血压患病率会增加[28]。银屑病患者会出现肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的变化，RAAS诱导骨桥蛋白的表达[29]，同时会降低脂联素的表达[30]，而骨桥蛋白是一种前促炎因子，脂联素是一种抗炎细胞因子，从而使机体处于炎症状态，银屑病患病率程度增加。而且已有研究表明银屑病患者体内骨桥蛋白水平升高、脂联素水平降低，与银屑病及代谢综合征的严重程度密切相关[31]。

Takeshita等[32]的一项横断面研究发现银屑病患者合并高血压可能性会升高，尤其与银屑病严重程度密切相关，即银屑病越严重合并高血压的概率越大，所以银屑病患者应采取严格的控制血压措施，尤其是严重银屑病患者。

3 结论

综上所述，银屑病与代谢综合征之间存在密切相关性，所以临床不能简答地认为银屑病只是一种皮肤疾病，应该认识到其是一种系统性炎症性疾病。二者的相关性可能在于存在共同的炎症路径，也有可能是彼此的相互作用，有学者提出不同的意见，认为如环孢菌素、维A酸和甲氨蝶呤治疗银屑病的药物在治疗银屑病的同时可能导致血脂异常、糖耐量异常、高血压等代谢性异常的发生。总之，二者之间的相关性是肯定的，即银屑病患者发生代谢综合征及相关合并症的概率会增加，而代谢综合征则可能会加重银屑病，二者之间的关系虽然已有大量研究，但仍有待进一步探讨。二者之间的相关性对于临床治疗有重要指导意义：首先，对于银屑病患者医者们必须关注代谢相关的系统性疾病发生的可能，临床治疗不仅在于减轻皮损，改善银屑病临床症状，同时应注意阻断银屑病向代谢综合征方面进展，减少合并症的发生；其次，对于银屑病已伴有代谢异常的患者，临床使用药物时应避免使用影响代谢功能的药物，如阿维A、环孢素等；另外同时调节患者的代谢功能，可能有利于银屑病临床症状的好转。医者们在治疗银屑病的同时要警惕代谢综合征的发生，同时对于已经存在代谢综合征的患者要加强相关治疗，避免形成恶性循环。