基于系统生物学的研究新策略在中医皮肤科的应用

李晓强，闫小宁

（陕西省中医医院，陕西西安710003）

在一般系统论的基础上，美国科学院院士LeroyHood于1999年提出“系统生物学（Systems biology）”的概念，其基本理论是“以生物系统内的所有组成成分及其相互关系为对象，通过大规模动力学分析，用数学方法抽象出生物系统的设计原理和运行规律。”具体来说，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件，如遗传的、环境的因素变化时，分析这些组分间相互关系的学科[1-2]。经过十几年的发展，新的系统生物学技术层出不穷，在很多方面取得了不错的成绩。

皮肤疾病大多病因复杂，诱因众多，甚至很多只是机体的一部分表现。很多皮肤疾病都是慢性、复杂性疾病，发病机制不甚清楚，治疗方法单一并疗效欠佳，如银屑病、特应性皮炎、斑秃等，这些问题都需要深入研究。中医药治疗皮肤疾病历史悠久，早在约公元前16世纪—公元前10世纪殷商甲骨文就有了“疽”、“癣”、“疕”等皮肤病名，有明确治疗皮肤病的文献是公元前一千多年的周朝[3]。在长期的诊疗过程中，中医学积累了很多行之有效的治疗技术和疗效显著的药物，但很多理念、技术和药物缺乏机制方面的认识。一直以来，中医药研究的复杂性制约着中医药的发展速度，而系统生物学的出现，无疑提供了一条新的道路。

1 皮肤病中医证候

证候是中医对于疾病认识最核心，也是最独特的概念。证候研究是中医学研究的一个关键的科学问题，尤其是作为疾病分类方法在指导临床医疗方面的重要作用及其生物学标志研究均已获得国际学术界的认可[4-5]，其是一个非线性的“内实外虚”、“动态时空”和“多维界面”的复杂巨系统。证候既可以跨越病种，也可以局限于某一疾病，正是这样，才有了“同病异治，异病同治”的治疗理念。

皮肤病病种繁多，目前有约2000多种，并且每年都有新的病种被发现。中医学虽然可以利用证候化繁为简地处理庞杂的病种和复杂的机制等问题，但也难免出现表浅化、形式化和模式化等倾向。例如，红斑、紫癜等皮损表现，根据中医五色、气血理论，可将其视为热、瘀等证，但其实很多临床问题并不能通过简单的热证、瘀证治愈或缓解。而且，在一些病理状态下，多个皮肤病同时存在的情况下，就会得出矛盾的证候。因此，深入挖掘皮肤病的证候是非常有实际意义的。

基因、表型、症状、体征、疾病都是相互关联的，而证候是在症状、体征、环境和基因等众多因素的基础上，综合提炼出一个最能反映疾病某一阶段的状态。可以说证候是一个复杂信息的集合体。生物信息学和计算生物学技术可以最大限度地收集症状、体征、季节、气候、时节、运气实验室检查等因素，实现这些因素的量化，利用计算机信息模拟，进而凝练成证候，并对证候进行验证[6]。李梢[7]利用计算系统生物学方法建立了寒热证候相关生物网络，有很好的示范作用。同时，也可以进入疾病证候演变的预测。这样，对于皮肤病的发生、发展、转归就有了更为深入、更为准确的把握，可以有效地提高临床疗效。

2 治疗皮肤病的中药/复方

中医典籍中记载着数量庞大的治疗皮肤病的草药和复方，有的疗效显著，有的则效果不清楚。目前中医治疗皮肤病，中药及复方仍是主要治疗方法，而中药和复方由于组分复杂，体内代谢机制不清，传统的化学药研究方法明显无法满足需求[8]。系统生物学的很多技术对于成分复杂的中药和复方来讲是一个很好的选择[9]。

随着系统生物学各种“组学（Omics）”的发展，基因组学技术、蛋白质组学技术、代谢组学技术、网络药动学、网络药理学等技术逐渐被应用于中药开发[10]，基因组学技术、蛋白质组学技术、代谢组学技术等相对应用较多。近年来，微生物组学也逐渐成为研究中医药的热点之一。这些技术一方面可以兼顾中药本身的复杂性，同时重视人体系统的复杂性，这种相对全面的整体思维正好与中医整体观念相吻合。同时，计算机辅助药物设计 （Computer aided drug design，CADD）作为一种新的模拟方法已逐渐成为中药及复方的中药研究工具，这种方法是以计算机为工具，应用配体-受体相互作用原理，采用各种理论计算方法和分子构象模拟技术，再根据积累的大量活性化合物构效关系研究成果设计出具有某一药效的先导化合物。还有基于系统生物学的药物研发平台，如Bio MAP System、Bio MAP Data-base、Connectivity Map、Ingenuity Pathway Analysis、Physio LabPlatform等也成为药物研究开发的新策略[10]。除此之外，也有医者将多个技术联合应用，只要能全面地、整体性地解决问题都可视为不错的选择。系统生物学可以更加有效地利用中医的临床经验和一些科学问题发现，为医学的发展开拓新的道路[11]。这些技术可以为皮肤病的中药治疗的物质基础研究提供帮助。

3 新病机的发现和理论创新

中医治疗皮肤病的经验和方药之所以数量庞大，主要是因为数千年的经验积累。这些宝贵的经验都是无数先辈的反复临床试验的结果。古人在大量的临床资料的收集的基础上，结合古代哲学、科技成果，创造了六经辨证、八纲辨证、卫气营血辨证等辨证体系和汗、吐、下、和、温、清、消、补等治法体系，但近年来，却很少有新的理论出现，主要原因是因为中医的很多理论是建立在大量的临床经验基础上，经过反复验证，修正，才得以确立的，因此，研发周期长是这种方法的缺点之一。

系统生物学就是基于系统论产生的，对于复杂信息和数据的处理正是其优势所在[12]。因此，系统生物学对于皮肤病的新病机的发现和新理论的提出有着很重要的作用。主要有两个方面的影响：①证候-病机-理论模式。在临床问题的解决中，通过广泛收集各种与疾病和病人相关的数据，进而信息处理，发现新的证候以及在某疾病中证候的演变，推论出可能的病机，再加以验证，就可以在原有理论基础上增加新概念，或者修正原有理论。②靶标-机制-理论模式。现代医学强调对于疾病的发病机制的研究，只有明白了机制，才能针对关键环节提出策略，研发药物，进而解决问题，而中医则是以临床经验为优势。因此，以中药或是复方为探针，发现新的靶标，进而可以发现疾病发生、发展的某些新机制，提出新的理论[13]。

大多数中药在体内的作用机制不甚清楚，以前很多基于化学-分子层面的药理研究并不能很好地阐明中药在治疗疾病中的清晰机制，但随着系统生物学的发展，各种“组学”的蓬勃发展，很多间接联系的生物学机制被逐步阐明。例如，以往医者对于中药的认识局限于其组分的直接作用，但随着基因组学和微生物组学的发展，发现很多中药的药效机制是通过间接介导基因编辑、蛋白质修饰、微生物等因素发挥作用的。这些都就是系统生物学在中医药作用机制和理论创新的有力例证。

4 结语

系统生物学主要是针对以还原论为基础造成的种种弊端的出现的，这种系统的思维模式同中医整体观念是一致的。因此，在方法学上的借鉴必将引发中医药发展的高潮。虽然已有学者将信息概念引入中医药理论，解释人体系统观的涌现性特征，并提出建立信息中医学，实现气血及藏象系统的数字化[14]，但是，目前对于系统生物学的应用还是主要表现在中药学、方剂学领域。系统生物学的发展主要取决于技术的发展，目前由于很多技术处于探索阶段，缺乏统一标准，因此得出的结论也不尽相同[15]，但随着生物学、数学、计算机等学科的发展以及其交叉领域的研究，系统生物学一定能发挥其优势[16]。

皮肤病多为多基因疾病，属于复杂性疾病，其发病机制大多不清楚，因此，疗效也很不理想。证候是对于疾病临床表现的深度认识，中药是对临床疗效的直接作用物质，这二者构成了皮肤病的中医特色诊疗体系，同时，二者都是复杂的系统。而系统生物学技术恰好可以充当二者之间的桥梁[17]。Hibbert等[18]利用生物信息学对皮肤蛋白组学进行了研究，认为这种方法可以通过对疾病与健康人群皮肤组织蛋白组学的比较，提供认识治疗的新视角。基于系统生物学的思路和技术，中医皮肤科学将迎来一个新的革命性的变化。