刘胜教授治疗三阴性乳腺癌经验

上海中医药大学附属龙华医院 上 海 2 00032

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）均阴性，人类表皮细胞生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表达阴性或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测基因无扩增的一种特殊类型乳腺癌。TNBC好发于40岁左右女性，约占所有类型乳腺癌的15%～20%。与其他类型乳腺癌比较，该类型乳腺癌病理类型多为浸润性导管癌，组织学分级多为Ⅲ级[1]。Dent等[2]研究认为TNBC确诊后的3年内发生内脏转移的概率是其他类型乳腺癌的4倍，但5年后的复发、转移率显著下降。

根据2018版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[3]，TNBC患者的术后辅助化疗方案中蒽环类药物、紫杉醇联合应用仍为Ⅰ类推荐。靶向及免疫抑制剂、内分泌治疗等仅用于晚期TNBC的治疗，且收效甚微。在西医治疗不断探索的同时，越来越多的研究发现中药可以抑制TNBC肿瘤细胞增殖，并诱导细胞凋亡[4]。中医古籍中对乳腺癌记载为“乳岩”，《疡科心得集·辨乳癖乳痰乳岩论》中记载：“乳疡之不可治者，则有乳岩……凡犯此者，百人百死。”[5]林佩琴[6]在《类治证裁》中提出：“乳岩结核色白，属阴，类由凝痰。”上海中医药大学附属龙华医院刘胜教授治疗TNBC经验丰富，笔者在跟师过程中体会深刻，兹将其相关经验总结如下。

1 正虚邪实，风痰瘀毒合而为病

1.1痰瘀毒的形成是疾病的先决条件 乳岩的发生不外乎内因与外因共同致病，其中毒邪为关键因素。刘胜等[7]认为乳岩是“六淫伏毒”与“七情郁毒”作用日久，五脏蓄积而致“癌毒内生”的结果。高憩云[8]在《外科问答》中提出：“病名翻花岩，与乳岩仿佛，由肝郁不舒，木火鸱张而得，甚不易治。”肝为刚脏，喜调达，妇人七情不畅易致肝气郁结，肝木易克脾土，导致脾气失于健运，津液不化则痰湿内生。气不行则血不利，气郁固有血瘀，痰浊与血瘀互结阻塞乳络，导致乳房结块，在癌毒的催化作用下变为乳岩，正如《外科证治秘要》中所述：“……此名乳痰，即乳岩之根也。”[9]

1.2正虚邪实为总的病机特点 《素问·评热病论》中所言“邪之所凑，其气必虚”，认为人体自身禀赋缺陷或脏腑机能亏损的情况下，邪气往往致病。乳岩的发生为痰瘀毒互结的结果，痰瘀毒相互胶着，又影响脏腑气机的条达、气血的充盛，故而影响冲任二脉气血运行，致使五脏阴阳失调、冲任失调。皇甫艳利等[10]对126例乳腺癌术后患者进行中医体质及中医证型分析，发现气虚型占58.7%，冲任失调占27.8%，这两者成为乳腺癌术后的主要证型。刘静等[11]分析了108例TNBC患者的临床特征，发现TNBC患者主要特征为虚实夹杂，其中虚证主要为气阴两虚与冲任失调。因此肝、脾、肾等五脏功能的亏损，正气的亏虚成为乳岩发病的根本。然而在正虚的基础上，往往又有邪实的表现，例如TNBC患者多在神疲乏力的同时伴有焦虑及失眠的症状。因此，TNBC的病机特点以正虚为主，伴有邪实，表现为虚实夹杂。

1.3风挟毒邪流窜为复发转移的关键 刘师认为，TNBC关键病机在于痰、瘀、毒胶着之后产生的内生之邪，即内风。癌毒是痰浊、血瘀产生的重要条件，痰浊、血瘀加重癌毒的致病，三者相互胶着，极易化热。肝为厥阴之脏，厥阴经是两阴交尽、一阳初生之经。《素问·天元纪大论》曰：“厥阴之上，风气治之。”当痰瘀毒胶着化热后，势必会影响全身阴阳气机的出入，而肝脏为阴阳出入的枢纽，因此痰瘀毒化热后导致肝脏“和风”转为“贼风”，乘机妄动于内[12]。风邪“善行，易走窜”，但厥阴之风显象特点与一般风证不同，其风性为阴阳动荡而乘虚内窃之贼，不能外彻体窍，引动筋脉，但可以攻冲于胸腹脏器之间[13]。因此，风挟毒邪流窜至其他脏腑是肿瘤复发转移的关键因素，此与TNBC患者术后容易复发转移的临床特征相吻合。因此，刘师认为TNBC主要因痰瘀毒互结，郁于体内，日久化热，导致厥阴之风挟毒流窜所致。预防复发转移的关键在于养肝柔肝、解毒祛风，安未受邪之地。

2 扶正祛邪为治疗总纲

2.1健脾补肾为基础 TNBC患者术后正虚因脾肾亏虚、冲任不调；邪实乃因痰瘀毒风互结。刘师认为调摄冲任即为调理五脏阴阳关系。冲、任二脉皆起于胞中，冲脉的“冲”字有要道之意，任脉的“任”字有妊养之功，故可知冲任与调配全身气血息息相关。全身气血调和需五脏阴阳关系平衡，《灵枢·逆顺肥瘦》篇中有云：“夫冲脉者，五脏六腑之海也，五脏六腑皆禀焉。”脾为先天之本、肾为后天之本，因此调补五脏应从脾、肾入手。刘师传承了陆德铭教授“扶正祛邪”法[14]，常用党参、白术、茯苓益气健脾，培补后天之本；久病及肾，运用仙灵脾温肾阳、填肾精。

2.2解毒祛风为关键 因痰瘀毒是导致TNBC的主要病理因素，因此治疗上应着重化痰祛瘀、清热解毒之法。刘师运用莪术、石见穿活血化浊，龙葵、半枝莲清热解毒。痰瘀毒互结后化热，导致厥阴风扰，侵袭他脏，因此柔肝、解毒、息风成为预防复发转移的关键。夏枯草味苦、辛、性寒，归肝、胆经，苦能泄降，辛能疏化，具有平肝解郁、散结消肿之功效。夏枯草在乳腺疾病中应用广泛，既往多用于乳腺增生、乳腺纤维瘤等良性疾病的治疗，随着研究的深入，越来越多的学者发现夏枯草对肿瘤细胞有抑制作用。吴元肇等[15]发现夏枯草口服液对ER阳性型人乳腺癌细胞系MCF-7细胞有诱导凋亡作用。彭博等[16]发现夏枯草提取物总环烯醚萜能够抑制TNBC肿瘤细胞增殖，其机制与抑制细胞外调节蛋白激酶1/2-丝裂原活化蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase1/2-mitogen activated protein kinase，ERK1/2-MAPK）信号通路的激活相关，从而能够逆转肿瘤细胞上皮-间充质转化，进而抑制乳腺癌细胞的黏附、运动和侵袭能力，最终发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。

3 中西医相结合，全程管理，综合治疗

乳腺癌目前临床上均采用综合治疗，倡导对TNBC患者实行全程管理[17]。患者在不同的治疗时期表现出不同的病机特点，因此刘师对于不同时期的患者，应用不同的治疗策略。

TNBC患者化疗期间整体表现为正虚为主的状态，此阶段常见的不良反应有以恶心呕吐为主的胃肠道反应，以白细胞、红细胞、血小板降低为主的骨髓抑制，以及肝功能异常等，中医辨证以脾虚痰湿、气血亏虚为主。中药应以扶正减毒为主，祛邪药物宜减半，辅助化疗顺利进行，可加重健脾和胃、益气养血的药物。如胃肠道反应较重者多用薏苡仁、紫苏叶、吴茱萸、黄连、砂仁、半夏、竹茹和胃止呕；化疗期间白细胞降低者用怀牛膝、制黄精益气养血；针对肝功能损伤，可用鸡骨草、茵陈、平地木、田基黄清热利湿以降酶。放疗期间因照射导致组织灼伤，部分患者会表现为气阴两虚的证型，刘师多用南沙参、天麦冬、玄参益气养阴；部分患者往往会出现苔白腻、脉濡滑的痰湿中阻征象，此时可应用泽泻、苍术、半夏、陈皮等健脾化湿祛痰的药物。化疗及放疗结束后进入巩固期，此时因为TNBC缺乏其他治疗手段，在此阶段应加重祛邪药物的比例。此阶段的患者经历放化疗，多有气血紊乱、阴阳失衡的表现，如失眠焦虑、手足麻木、二便不调、胃口欠佳等。此时，在扶正祛邪的基础上，应注意缓解症状。刘师治疗此阶段患者多从健脾、通腑、安眠着手，使得全身气机通畅、阴阳平衡。针对失眠焦虑者多用首乌藤、合欢皮、淮小麦、大枣、炙甘草养心安神；潮热者多用百合、知母、关黄柏清热养阴；针对化疗后出现记忆力及认知功能障碍者，多用石菖蒲、熟地、远志养心填精；针对紫杉醇类药物化疗后出现手足麻木者，多用桂枝、芍药、鸡血藤养血和营、通络祛风。

吴涛等[18]研究发现，TNBC转移部位最多为肺（55.5%），其次为骨（40.5%）、肝（33.6%）、脑（17.4%）。不同于其他类型乳腺癌，TNBC多出现脑、肺、肝等内脏转移。如果患者出现术后复发转移的情况，在应用二线化疗或姑息化疗方案的同时，也可以结合中药治疗。刘师根据以往临床经验，肺转移者多应用石上柏、葶苈子、大枣；脑转移表现为肾阳虚者，运用真武汤效果较佳，以天麻、川芎、泽泻等对症治疗也可取得不错疗效；肝转移者多用藤梨根、岩柏、野葡萄藤、虎杖；骨转移多用女贞子、补骨脂、附子。

4 病案举隅

患者谢某，女，47岁。2016年3月1日体检时发现左乳肿块，在上海市黄浦区中心医院病理穿刺确诊为浸润性癌，遂行左乳单纯切除及左侧前哨淋巴结活检术。术后病理：浸润性导管癌Ⅲ级，大小1.5cm×1.2cm×1cm，脉管浸润，神经未见侵犯，前哨淋巴结0/4。免疫组化：ER-、PR-、HER-2（2+）、Ki-67（80%+），FISH基因检测无扩增。排除化疗禁忌后行EC×4续贯T×4标准方案化疗，化疗结束后无药物干预。2016年11月8日初诊，患者自觉神疲乏力，手足麻木，夜间难以入睡，胃纳可，二便尚可。查体：一般情况可，左乳缺如，左胸壁可见一长约10cm的手术疤痕，愈合良好，右乳外上象限触及散在片状结节，质中软，活动可，两腋下及锁骨上下未及肿大淋巴结。苔薄白，边有齿痕，脉滑细。辨证属脾虚痰凝、冲任失调，治拟健脾补肾、调摄冲任。方用：党参12g，白术9g，茯苓15g，生米仁 18g，桂枝 9g，芍药 12g 鹿角片 6g，仙灵脾 15g，莪术 30g，石见穿 30g，首乌藤 30g，合欢皮15g，仙鹤草 15g，龙葵 30g，半支莲 30g，夏枯草 9g。共28剂，每剂药物煎煮两次，两次药液混合约300mL，早、晚餐后半小时服用。

2016年12月9日复诊。患者服用药物1个月后，自诉无明显不适，手足麻木较前缓解，精神较振，夜寐易惊醒。在原方基础上加煅磁石30g，共28剂，服用方法同前。

2017年1月8日三诊。患者诉夜寐较前好转，时有咳嗽，无咳痰，无发热恶寒，无鼻塞流涕。外院复查血常规及肝肾功能均正常，肿瘤指标及乳腺彩超均未见明显异常。原方基础上去仙鹤草，加桔梗6g，共28剂，服用方法同前。嘱患者忌服燕窝、西洋参、大剂量维生素E等雌激素含量较多的保健品，注意放松心情，适当锻炼。患者随访至今，未发现复发及转移征象。

5 结语

TNBC因缺乏目前公认有效的治疗靶点而成为难治性乳腺癌。刘师基于中医基础理论，根据TNBC的临床特征，总结出新的病因病机，为TNBC的治疗提供了新的思路。刘师认为痰瘀毒互结为发病基础，化热生风为复发转移的重要因素，以此为基础提出健脾补肾、解毒祛风的治疗原则，并且倡导TNBC患者的治疗应中西医结合综合治疗，并应全程管理，中药治疗的应用不仅仅在西医综合治疗后，而应该与西医治疗手段同步进行。但应注意的是，中药的运用应根据患者不同的治疗时期有所侧重，不能一刀切。为确定中药治疗对TNBC患者生存的影响，以及进一步明确中药治疗介入的最佳时间，本课题组目前正在进行一项随机双盲的临床研究，以期为中药防治TNBC术后复发转移提供更多的实验依据。