阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者无创呼吸机治疗进展

朱 悦 董佳慧 孙耕耘

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一种与睡眠相关的呼吸障碍，其特征在于睡眠期间反复发作的上呼吸道部分或完全塌陷，引起间歇性缺氧，吸气做功增加和睡眠中断。OSAHS会引起一系列的并发症，包括心脑血管疾病，内分泌疾病和认知功能障碍等[1-2]，因此更好地了解和有效治疗OSAHS可显著改善健康状况。作为治疗中重度OSAHS最有效的手段，无创呼吸机通过增加咽腔内的正压对抗吸气负压，减少上气道塌陷并增加有效的睡眠时间，可明显改善患者的症状并降低心脑血管风险和死亡率。本文对该领域治疗现状及进展作简要综述，为临床工作中无创呼吸机的选择和使用提供参考。

一、常用无创通气类型及特点

气道正压通气(positive airway pressure, PAP)是OSAHS患者的主要治疗方式，PAP根据功能不同分为：持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)、全自动正压通气(automatic positive airway pressure, APAP)、双水平正压通气(Bi-level positive airway pressure, BiPAP)三种类型。其中最常见的通气模式为CPAP，即在具有自主呼吸功能的患者中持续维持气道正压。APAP是呼吸机厂家对CPAP的技术改进，旨在检测呼吸事件并根据患者的实际需要调整最低治疗压力，提高人机协调。其他无创正压通气模式有适应性伺服通气(adaptive servo ventilation, ASV)和容量保障压力支持通气(volume assured pressure support, VAPS)等。

1981年Sullivan等[3]首次将CPAP用于治疗OSAHS，目前其已成为治疗OSAHS患者的主要疗法[4]。CPAP通过鼻面罩将气流送入气道上部，在整个呼吸周期中提供持续的正压气流，维持上呼吸道通畅从而治疗OSAHS。影响患者初次使用CPAP体验的因素会影响后续治疗的依从性。确定最佳CPAP压力水平尤为重要，压力水平过低会导致治疗不足，而压力过高会导致患者不能耐受和/或口腔干燥；通常需要在多导睡眠图(polysomnogram, PSG)监测下进行人工压力滴定。2008年美国睡眠呼吸学会(AASM)发表了关于OSAHS气道正压通气人工滴定指南[5]，滴定过程耗时、昂贵，且要求每位患者至少进行两次夜间PSG监测。Lai等[6]研究发现气道mallampati2分级[7]、舌骨下颌骨颌下角距离(hyoid mandibular, HMD)与最佳CPAP压力之间存在相关性，上呼吸道结构和疾病严重程度或有助于预测最佳压力水平，减少CPAP滴定时间，降低治疗成本。

APAP一般用于无并发症的中重度OSAHS患者。其整合了PAP设备实时监测和响应上气道流量或阻力变化的能力，按需提供合适的治疗压力，以保持气道开放。一旦监测到上气道流量或阻力改变，APAP使用专有算法自动调节压力，直到流量或阻力被标准化。大多数设备的治疗压力范围在4 cmH2O至20 cmH2O之间。陆冬晓等[8]对58例OSAHS患者进行自动调压和人工调压的比较研究，结果显示自动调压得出的压力偏高，无法完全取代人工调压。

1990年，BiPAP用于治疗OSAHS的临床价值被证实，与传统的CPAP治疗相比，其可以在较低水平的呼气气道压力下消除阻塞性睡眠事件，减少与CPAP治疗相关的不良反应并改善长期治疗依从性。BiPAP使用吸气相压力(inspiratory positive airway pressure, IPAP)和呼气相压力(exhale positive airway pressure, EPAP)进行双水平调节。对于因压力不能耐受而依从性差的患者，可考虑使用BiPAP替代治疗，而BiPAP也需要通过在睡眠实验室人工滴定确定最佳的IPAP和EPAP值。

由于CPAP在中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea, CSA)患者中价值有限，ASV作为一种新型无创通气模式被运用到临床。ASV允许可变的吸气支持，其内部传感器可监测中枢性呼吸暂停事件，并按照患者在稳定状态下的平均呼吸频率和潮气量进行呼吸干预以保持上气道开放。临床研究表明ASV可用于心力衰竭、陈施呼吸、OSAHS患者[9-10]。

二、无创通气的相关研究进展

1. 影响CPAP疗效的因素: 美国内科医师协会(ACP)建议将CPAP作为OSAHS患者的初始治疗(强烈建议等级;中等质量证据)[11]。规范的CPAP治疗可改善患者夜间呼吸紊乱，减少白天嗜睡和提高生活质量，但仍有不少患者因不能耐受而中断治疗，即使在中重度OSAHS患者中也仅有46～83%的患者能长期坚持治疗[12]。一项大型多中心随机对照研究(RCT)SAVE试验，发现CPAP不能降低中重度OSAHS患者发生心血管事件的风险，解释该研究结论的偏倚因素是CPAP组相对较差的依从性[13]。

研究表明鼻腔解剖结构异常或疾病、面罩的选择、压力的滴定及使用时长等因素会影响CPAP的疗效，医务人员通过增强患者宣教、行为干预和远程医疗监控可显著提高患者的依从性[14]: ①鼻腔疾病是导致OSAHS患者早期CPAP治疗中断的重要因素，过敏性鼻炎、鼻窦炎、中重度鼻塞、鼻腔阻力(仰卧位)每秒≥0.35 Pa/cm3以及高鼻中隔偏曲评分是CPAP疗效不佳的独立预测因素，应在CPAP开始前进行充分治疗[15];②面罩的选择不当是患者CPAP疗效不佳的另一重要原因。有研究比较鼻罩、鼻罩加下颊带和口鼻面罩，三者间的贴合度，结果无显著差异。鼻罩因其不易移位、漏气少、噪音小，易被患者接受[16];③不合理的滴定方式影响了疗效。在滴定过程中，当频繁出现不稳定的非快速眼动(nonrapid eye movement, NREM)期睡眠时，应避免盲目增加CPAP压力，即使将压力提高到很高的状态，也仅有极少数患者获得最佳滴定水平[][17];④适当延长使用时间可以提高疗效。许多中重度OSAHS患者经常规每晚4 h的CPAP使用阈值后，残余AHI值仍较高，对这部分患者平均每晚CPAP使用延长至6 h以上时可显著降低AHI值[18]。因此，睡眠治疗师应根据OSAHS严重程度对CPAP阈值进行分层。

2. ASV及VAPS的相关研究

(1)ASV用于合并慢性心力衰竭的患者： ASV在睡眠呼吸障碍合并心力衰竭患者中的作用仍存在争议。一项纳入1 325例患者的SERVE-HF试验探讨了ASV对收缩期心力衰竭患者的影响，结果显示接受ASV治疗的有症状慢性心力衰竭患者死亡风险呈增加态势。基于上述研究的安全警告，AASM随后禁止在慢性心力衰竭(纽约心脏病学会心功能分级Ⅱ-Ⅳ)、左心室射血分数低于45%的CSA患者中使用ASV[19]。而另一项近乎同时开始入组患者的RCT研究(ADVENT-HF试验)却得出相反的结论，结果证实ASV模式在慢性充血性心力衰竭伴CSA患者中的有效性，可降低患者发病率和死亡率，并改善生活质量[20]。两项RCT研究结论矛盾，经分析发现，与SERVE-HF试验中使用的ASVmv设备不同，ADVENT-HF试验使用了具有自动算法功能的ASVpf设备。此外在SERVE-HF试验中，相对较高的IPAP和EPAP增加静脉回流阻力，从而降低心输出量，最终降低了疗效。综合上述，在合并慢性心力衰竭的CSA患者中，可推荐使用ASV。

(2)ASV和VAPS在CPAP疗效不佳的OSAHS患者中的应用： 回顾性研究发现，在CPAP治疗效果不佳的C型(NREM期睡眠呼吸暂停为主)OSAHS患者中，通过ASV通气模式可实现AASM推荐的压力滴定目标[21]，提示ASV模式在CPAP治疗效果不佳的患者中的应用前景。在CPAP治疗无效患有病态肥胖和严重的OSAHS患者中，实施VAPS可以成功避免患者气管插管[22]。VAPS模式允许设置可变的压力支持，可以自动调节以维持稳定的潮气量。最新的设备还可以根据患者的呼吸频率自动调节EPAP并且储存备用呼吸频率，因此在治疗OSAHS伴有神经肌肉疾病的患者中具有一定优势。

3. ABPR-PAP的应用： 自动双水平压力释放气道正压通气(ABPR-PAP)可以降低患者吸气与呼气压力，在预先设定的压力范围内自动调节IPAP和EPAP以维持最佳支持水平，并进一步增强从吸气到呼气过渡期间的舒适度并减少呼气做功，是一种很有前景的新型通气模式，因其具有更舒适的人机协调，提高患者的睡眠质量，减少患者嗜睡状况，可有效治疗OSAHS患者[23]。

研究发现，在实际CPAP水平高于10 cmH2O的患者中，使用ABPR-PAP可明显增加平均每晚使用时长[24-25]。一项RCT结果显示，OSAHS患者随机接受CPAP或ABPR-PAP规范治疗3个月后，发现ABPR-PAP治疗疗效不劣于CPAP，且长期使用ABPR-PAP的初治患者比接受CPAP的患者依从性更高[26]。因此，ABPR-PAP被提议作为CPAP的替代方案，作为在耐受性或依从性较差患者中的挽救治疗。

4. 合并重叠综合征： 1985年由David Flenley首次提出将COPD与OSAHS并存的疾病称为重叠综合征(overlap syndrome, OS)。OS在40岁以上成年人群中发病率约为1%[27]。研究发现与单一的COPD或OSAHS相比，OS患者具有更严重的与睡眠相关的低氧血症以及发生高血压、呼吸衰竭、心脑血管意外等疾病的风险[28]。ATS/ERS指南强调，轻度COPD伴有肺动脉高压患者需要做PSG监测。GOLD Ⅰ级或Ⅱ级的COPD患者，如果有OSAHS临床症状，即使症状很轻也需要监测[29]。及时的发现OS，并给予药物和CPAP治疗对降低并发症和死亡率极为重要。

研究证实，1～3周CPAP治疗可增加患者最大用力吸气量和6 min步行距离，改善FEV1、PaO2、PaCO2和肺动脉压并减少住院次数[30]。有学者发现CPAP治疗可降低OS患者血清CRP水平，表明CPAP是全身炎症的有效治疗手段[31]。Machado等[32]观察发现在长期氧疗(long-term oxygen therapy, LTOT)的OS患者中，CPAP+LTOT组5年生存率为71%，而单独LTOT组仅有26%，CPAP治疗降低了OS患者的死亡率。若患者在固定压力下耐受性较差，CPAP滴定过程中仍出现反复夜间低氧时，可以考虑更换为BiPAP治疗。BiPAP是重度OS的理想治疗手段，治疗降低死亡率同时改善生活质量。临床医生应重视筛查COPD患者罹患OSAHS，反之亦然。临床上高度怀疑的患者应积极进行评估，并及时给予有效的治疗方案。无创压力支持是OS患者最佳的治疗选择，对于以OSAHS为主的患者，建议选择标准的CPAP治疗，但是当以COPD为主时BiPAP治疗可能更合适[33]。

5. 远程医疗监控： 在物联网医学的背景下，通过远程医疗技术(telemedicine technology, TLC)为患者提供咨询和建议，既能提高患者对CPAP的依从性和使用信心，也便于医护人员和患者共同管理无创呼吸机的使用，是一种具有前景的方式。

最新的CPAP呼吸机可以向医疗机构实时发送患者夜间残余AHI、施加的压力变化、漏气情况和每晚佩戴时长等信息。医务人员通过远程监测CPAP使用情况，及时发现潜在问题并采取适当的干预措施[34]。研究发现，采用TLC的患者坚持CPAP治疗的比例更高。与对照组相比，TLC组患者在半年后CPAP使用时间增加了0.9 h/晚，在1年后增加了2.0 h/晚[35]。但另一项研究却发现TLC组和对照组之间的CPAP依从性没有显著差异[36]，TLC的使用效果有待于更进一步的大规模RCT加以证实。利用移动设备进行数据采集，带来了更为便捷的实时监测数据的上传和处理方式。通过互联网技术和远程通讯技术将家庭、社区医院和大型医院睡眠呼吸中心紧密联系起来，采用“院前筛查+院后管理”模式，形成有体系建设的整体，将成为今后呼吸睡眠诊治发展的趋势。

三、睡眠无创呼吸机新技术

随着科技的进步，睡眠无创呼吸机的性能不断完善，治疗效能不断增强。2003年，首台采用ASV模式的变压双水平无创正压呼吸机AutoSet CS2上市。该机可同时记录9种治疗参数。多项研究证明，ASV对睡眠呼吸紊乱有较好的疗效，可用于治疗与Cheyne-Stokes呼吸相关的OSAHS以及合并心力衰竭的呼吸睡眠紊乱，改善心功能预后[37]。2006年，Hoffman实验室引入颈托式CPAP装置Breathex治疗睡眠呼吸暂停，减少了噪音、热量和震动的产生，提高了治疗的舒适度和依从性。随着临床应用的推广和实践经验的积累，睡眠无创呼吸机的应用也逐渐进入了家庭无创机械通气时代。

1. 智能压力释放技术

(1)Flex压力释放技术： 基于数字式自动追踪算法，C-Flex压力释放技术可按照患者的呼气气流和设置的压力水平，在呼气开始时降低压力，而在吸气开始时回升到治疗压力。数字式自动追踪算法灵敏度高，即使在鼻面罩存在漏气的情况下，也能追踪和探测吸气和呼气的启动和切换，进而触发提供压力释放，提高治疗的舒适性。Bi-Flex双水平压力释放技术在吸气相和呼气相进行压力释放，使得双水平治疗更接近患者自主呼吸。A-Flex压力释放技术在呼吸开始时提供基于流量的压力释放，输出压力与患者整个呼吸周期的压力相匹配，使治疗更为舒适。改进的减压技术C-Flex+可减少呼气开始时的压力，同时也能像A-Flex一样，柔化从吸气到呼气的压力转换，以提高CPAP固定压力模式下呼吸机治疗的舒适度。

上述压力适应技术可根据治疗压力进行个体化调节，辅助患者逐渐适应睡眠无创呼吸机，提高依从性。借助无线数据传输，可实现数据管理、动态监测和故障自检等多项功能，有利于患者自我管理系统的建立。

(2)呼气末压力释放(end-expiratory pressure release, EPR)技术： EPR逐步降低患者呼气时的压力，提高了CPAP治疗期间的舒适性，确保CPAP的滴定期、延迟升压期和整晚治疗的依从性。EPR由患者的呼气触发并在吸气开始结束。呼吸机测定平均呼吸流量基线后，如若患者的呼吸流量下降75%的时间超过10 s，EPR停止；当呼吸事件结束，流量回升至正常范围时，恢复EPR。在Easy-Breathe技术中，马达更快的反应速度使呼吸机提供的压力波更适应患者自然呼吸模式，使患者更舒适，治疗效果更佳，避免因压力波与患者自然呼吸不符造成的心肺负担和过度通气现象。

2. 智能容量保证压力支持(intelligent Volume Assured Pressure Support, iVAPS)技术： 通过自动调整压力支持，达到设定的容量目标[38]。利用目标记忆功能，iVAPS能评估每位患者的自主呼吸频率，以此频率作为iBR(智能后备频率)的输入值。配有iBR的iVAPS设置可根据患者的呼吸频率变化进行自动调整，从而满足必需的通气目标。iVAPS提供舒适性和压力支持的同步，同时保证目标通气量，即使在不同的睡眠阶段患者的呼吸需求发生变化时，也能维持适当的肺泡通气量[39-40]。

随着睡眠呼吸相关知识的普及，人们对OSAHS的认识水平不断提高；与此相应的各类治疗手段也逐渐为大家所熟知。对中重度OSAHS患者，规范应用无创呼吸机进行气道正压通气已成为常规的治疗方式。近年来，气道正压装置设备的更新和技术的进步，在一定程度上提高了疗效和患者的舒适度，也更进一步推广了无创呼吸机的临床应用。各种型号的无创呼吸机在算法、模式和设置等方面各有其特色，临床医生唯有充分了解各种设备的工作原理，才能为特定的患者选择最合适的无创呼吸机，并设置恰当的模式和参数。规范化睡眠呼吸中心的建设，将有利于推动我国睡眠呼吸事业的发展，有助于OSAHS患者接受到最优的同质化治疗。