外周血炎症指标与弥漫大B细胞淋巴瘤预后关系的研究进展

黄鑫 岑洪

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，发病率占25%～40%［1］，免疫刺激（包括慢性炎症和感染）、免疫抑制（包括HIV/AIDS和器官移植）和遗传易感性可能是其主要的发病因素。目前大部分DLBCL患者能被治愈，但由于其高度异质性和侵袭性，部分患者仍会复发［2］。基于年龄、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、体能评分（ECOG PS）、Ann Arbor分期和结外受侵部位数的国际预后指数（international prognostic index，IPI）是评估 DLBCL 患者预后的主要方法［3］。但影响DLBCL患者预后因素众多，IPI评估有一定局限性；肿瘤免疫表型、分子遗传学及PET-CT检查等也有助于判断其预后，但价格昂贵，临床上难以推广。因此，寻找更为有效且易于临床应用的预后指标具有重要意义。

炎症微环境在肿瘤发生发展中发挥关键作用。炎症细胞是炎症微环境的重要组成部分，可分泌一系列可溶性细胞因子并通过促进血管生成、抑制细胞凋亡和诱导DNA损伤影响肿瘤侵袭转移［4］。研究表明，外周血炎症指标及相关炎症评分指数不仅可反映患者全身炎症反应的严重程度，而且易于获取及动态观察，与DLBCL患者预后关系密切，有望用于临床早期评估患者预后［5-7］。本文就中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板、血清白蛋白、C-反应蛋白等外周血炎症指标及其相关炎症复合指数与DLBCL患者预后关系的研究进展作一综述。

1 中性粒细胞、淋巴细胞及其比值

中性粒细胞是机体内最丰富的白细胞，由骨髓干细胞分化而来，可反映宿主的炎症状态。研究表明，中性粒细胞可通过释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）而发挥抗体依赖性或直接的细胞毒性，或者诱导DNA损伤，引起细胞突变；同时可募集其他免疫细胞聚集至肿瘤部位，参与抗肿瘤免疫应答；亦可分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）而刺激新生血管形成，促进肿瘤转移［8］。MANFROI等［9］研究亦发现，中性粒细胞浸润可产生强效的促肿瘤效应，与DLBCL患者预后不良相关。淋巴细胞由淋巴器官产生，在肿瘤免疫防御中发挥主导作用，可诱导毒性细胞死亡并破坏残留的恶性细胞。淋巴细胞数目减少反映免疫功能低下，目前已被证实与多种肿瘤包括DLBCL的化疗疗效及远期预后有关［10］。

中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可反映癌症炎症反应和免疫反应之间的平衡关系。PORRATA等［11］首次报道基线NLR是评估DLBCL患者预后的可靠指标，与总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）呈负相关。一项纳入2 515例DLBCL患者的荟萃分析显示［12］，治疗前NLR水平与患者年龄、Ann Arbor分期、B症状、LDH水平和骨髓受累率有关，NLR升高易加速肿瘤进展，高NLR组（NLR≥3）患者的PFS和OS较低NLR组差，且治疗前高NLR患者使用R-CHOP方案治疗后NLR降低者预后较好，NLR联合IPI有助于确定额外巩固治疗的高危患者，提示NLR可作为预测DLBCL患者进展或复发的生物标志物。BELTRÁN等［13］研究发现，NLR≥6的DLBCL患者完全缓解率低于NLR＜6组患者，且5年PFS和OS较差。然而，AZUMA 等［14］研究显示 NLR（截点值 5.2）与OS和PFS无明显相关性，认为淋巴瘤患者因淋巴细胞天然即可减少，因此NLR预测DLBCL预后效果不理想。可见，目前虽然绝大部分研究认为NLR有望成为判断DLBCL患者预后的新指标，但两者的相关性亦仍存争议，且缺乏统一的截点值，有待进一步深入研究。

2 单核细胞及淋巴细胞-单核细胞比值

外周血单核细胞是一种不完全分化细胞，在微环境中可渗透至肿瘤部位并分化成肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatied macrophageas，TAMs），进而释放生长因子和免疫抑制性细胞因子，促进血管生成及肿瘤细胞增殖和转移［15］。淋巴细胞-单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）可反映机体免疫状态，LMR降低可表示宿主免疫功能不全。研究表明，LMR能预测多种恶性肿瘤患者的生存情况［16］。RAMBALDI等［17］回顾性分析1 057例DLBCL患者的临床资料，发现治疗前LMR水平与患者生存率有关，对接受利妥昔单抗辅助化疗患者的临床反应亦具有较高预测性，其中LMR≤2.6与患者不良临床特征高度相关，如具有更高的LDH水平、临床分期更晚、ECOG PS更差及IPI更高，且LMR≤2.6的患者4年OS明显低于LMR＞2.6患者（73%vs 86%），提示LMR可能是用于预测治疗反应及识别原发难治性患者的重要临床指标。另有研究发现，治疗后的LMR水平亦能有效评估DLBCL患者的临床治疗疗效及长期存活率，治疗前LMR＜3.2的患者一线治疗完成后无论LMR值是否能达到3.2，均较LMR＜3.2组患者的化疗疗效更好，且能有效改善生存，治疗后LMR升高说明机体免疫功能的恢复，亦预示疗效较好［18］。此外，LI等［19］在复发或原发难治性DLBCL患者的研究中亦发现，首次复发时LMR水平可影响挽救治疗的反应率，首次复发时低LMR（LMR＜2.0）是OS和PFS不良的影响因素。综上认为，不论是在初治或复发难治的DLBCL患者中，治疗前后监测基线LMR水平并观察其动态变化有助于评估DLBCL患者预后。LMR可能成为预测患者肿瘤复发风险的有效指标，对指导临床是否行进一步巩固治疗具有一定参考价值。

3 血小板及血小板-淋巴细胞比值

血小板是自成熟骨髓巨核细胞中裂解脱落而成的小块无核血细胞碎片，激活后可释放VEGF和血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）等促生长物质，加速肿瘤细胞生长和血管生成，使肿瘤细胞转移扩散，反之肿瘤亦可促进血小板生成，诱导血小板聚集、活化［20］。CHEN等［21］在100例DLBCL患者研究中发现血小板减少症与B症状、骨髓受累、临床分期较晚及高IPI等临床特征有关，认为血小板减少是DLBCL患者的不良预后因素（HR＝4.297 95%CI：1.786～10.343，P＝0.001）。血小板-淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）已被证实是结直肠癌、肝细胞癌、食管癌、卵巢癌和胰腺癌等肿瘤的不良预后因子［22］。WANG 等［23］研究纳入 182例DLBCL患者，发现高PLR组（PLR≥150）和低NLR组（NLR＜2.32）患者的PFS和OS均较差，PLR、NLR可能成为评价DLBCL患者预后的独立指标，多因素分析显示PLR是影响DLBCL患者OS和PFS的独立因子（POS=0.038，PPFS=0.041），但 NLR 不是影响患者的独立预后因素（POS=0.148，PPFS=0.173），说明PLR较NLR具有更好的生存预测价值。然而，MELCHARDT等［24］分析515例DLBCL患者PLR与预后的关系，以435.4为临界值，发现高PLR组（PLR≥435.4）患者的PFS和OS与低PLR组比较差异均无统计学意义。可见目前对于PLR在DLBCL中的预后价值，各研究结论不一，造成这一结果的原因不明，各研究PLR截点值及纳入人群的种族、地域值得关注。

4 白蛋白-球蛋白比值

血清白蛋白水平可反映营养状况和全身炎症反应程度，低白蛋白水平与DLBCL患者高死亡风险有关［25］。血清球蛋白水平升高与炎症反应增强有关，而多种炎症因子导致的高球蛋白血症可影响恶性肿瘤的特异性生存［26］。有研究报道，血清白蛋白降低与球蛋白升高与多种肿瘤的不良预后相关，而白蛋白-球蛋白比值（albumin to globulin ratio，AGR）是评估肿瘤炎症反应程度和预后的可靠预测指标［27］。据流行病学数据统计，相比AGR≥1.1的普通人群，AGR<1.1的普通人群与全因死亡率、癌症发病率和死亡率风险增加有关，尤其是在肝脏和血液系统肿瘤［28］。另有研究发现，低AGR（AGR＜1.3）与更高的死亡风险和更多结外病变相关，是多种血液系统恶性肿瘤及实体肿瘤预后不良因素［29］。一项回顾性研究纳入R-CHOP治疗的232例DLBCL患者，结果显示，与高AGR组（AGR≥1.22）患者比较，低 AGR 组（AGR＜1.22）患者的完全缓解率显著降低，且治疗相关死亡率明显升高；多因素分析结果显示，低AGR是DLBCL患者OS和 PFS的独立预后不良因素［30］。YUE 等［31］研究亦证实检测基线AGR水平是DLBCL患者预后不良的可靠预测手段。可见，AGR降低与DLBCL患者不良预后有关，治疗前检测其水平并在治疗过程中及时给予有效辅助治疗，可能有助于减轻治疗毒副反应，改善预后。

5 C-反应蛋白及格拉斯哥预后分数

C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝细胞合成的一种急性期反应蛋白，常用于检测体内的炎症反应水平。研究表明，恶性肿瘤患者血清CPR水平明显高于正常人，可能与炎症因子刺激肝细胞合成CPR有关［32］。TROPPAN 等［33］研究亦发现，CRP 升高的DLBCL患者5年OS和PFS降低，高水平CPR可能是DLBCL患者独立的预后不良因素。基于血清CRP和白蛋白水平计算的格拉斯哥预后分数（glasgow prognostic score，GPS）可反映机体炎症反应程度和营养状况。LI等［34］发现，与实体肿瘤（如结直肠癌、胃癌、肝癌和肺癌）类似，GPS是预测接受R-CHOP治疗DLBCL患者进展和生存的可靠因子，GPS较低的DLBCL患者往往具有更长的PFS和OS；多变量分析结果亦提示高GPS是DLBCL患者OS的独立不良预测因子。HAO等［35］分析几种常见的基于炎症得出的预后评分指数对DLBCL患者预后的评估价值，单因素分析结果显示GPS、预后营养指数、NLR和PLR与DLBCL患者OS有关，而多因素分析显示仅GPS是影响OS（HR=1.781，95%CI=1.065～2.979，P=0.028）和 PFS（HR=1.763，95%CI=1.165～2.667，P=0.007）的独立因素，说明 GPS在预测DLBCL患者生存方面优于其他炎症评分指数。综上认为，GPS与DLBCL患者预后密切相关，基线GPS水平有望成为利妥昔单抗时代DLBCL新型预后模型中的重要组成部分，以指导DLBCL患者治疗方案的选择及评估预后。

6 其他炎症指标及相关炎症复合指数

除上述指标外，其他炎症指标如红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、红细胞分布宽度、血小板联合血红蛋白、血小板联合白蛋白及预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）等与 DLBCL患者预后的关系亦引起学者的关注，且证实具有一定的预后评估价值。研究发现高ESR（ESR≥37.5 mm/h）与DLBCL患者较差的病理因素有关，如Myc蛋白阳性、双表达淋巴瘤和非GCB亚型等，也是DLBCL患者治疗过程中检测疗效和评估疾病状态的有效指标，初始化疗后获得完全缓解或部分缓解的患者，大多ESR降至临界值以下，而疾病稳定或出现进展的患者ESR几乎保持在临界值以上，说明ESR对评估疗效、预测疾病进展或复发及制定治疗方案具有重要价值［36］。红细胞分布宽度是反映血液循环中红细胞体积变化的系数，炎症可损害红细胞生成并改变红细胞膜，引起红细胞成熟度的改变，从而导致红细胞分布宽度升高，而基线红细胞分布宽度升高提示DLBCL患者预后不良［37］。有研究发现，较高的血小板联合血红蛋白和较低的血小板联合白蛋白与DLBCL患者OS较差有关［38-39］。此外，研究表明，PNI与DLBCL患者的治疗反应有关，低 PNI（PNI＜40）组患者完全缓解率较低，治疗相关毒性风险增加［40］。

7 小结

外周血血象指标可反映全身炎症反应程度，对早期识别高危DLBCL患者、预测疾病复发、评估近期疗效及远期预后、制定个体化治疗模式具有重要的临床意义。中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板、血清白蛋白、C-反应蛋白和格拉斯哥预后评分等常见的外周血炎症指标及相关炎症复合指数与DLBCL患者预后的关系已得到初步证实，且具有检测方便、价格低廉、创伤小，易于动态检测等优点，在临床上容易推广应用，有望成为预测DLBCL患者预后的指标及治疗新靶点。但规范各指标的截点值以及各指标联合的有效方案等尚需进一步研究，更有效的炎症指标及相关炎症复合指数亦需不断深入挖掘。