黄芩汤治疗肝癌的现代化研究实践

郑永齐

美国耶鲁大学

中医药是祖国医学的宝藏，历经数千年仍然为公众健康保驾护航。然而，如何使中药产业化、现代化，获得现代医学的认可，成为走向世界的处方药，需要不断探索和实践。为促进中药的现代化研发，郑永齐教授与耶鲁大学合作于1998年成立了美国本土制药企业——医起医药科技有限公司，基于旧药新方的概念，致力于将蕴含在祖国医学中的智慧用主流医学的语言表达出来。1999年，科研团队选择《伤寒论》中的黄芩汤为研发药物，采用标准化生产，命名为PHY-906，正式启动PHY-906治疗肿瘤的现代化研究。后PHY-906改名为YIV-906，本期高端访谈，李秀惠教授将与郑永齐教授对话，以黄芩汤的研发过程为例，介绍郑教授在海外为实现中药现代化所做出的努力和背后少为人知的研究艰辛历程。

主持人：郑教授您好，本人担任《中西医结合肝病杂志》编委会委员，编辑部非常高兴邀请您为我们2019年首次肝癌专题写稿。您作为海外中药现代化的开拓者和领头者，黄芩汤的研发可以说是您毕生的心血和成就，首先，请您给我们介绍下选择黄芩汤作为您研究方向的起源吧。

郑永齐：谢谢《中西医结合肝病杂志》的邀请！我的团队实验室始终以抗病毒及抗肿瘤药物为研发方向，其中抗肿瘤治疗更具挑战性。多年的研究实践使团队认识到，尽管西药在抗肿瘤靶向治疗方面取得了巨大的进步，但靶点过于精细，多以肿瘤细胞为靶位，组织靶位不均一，容易产生耐药，且不良反应是其瓶颈。而中药方剂成分多样，可能具有多靶点作用的优势，靶点也不一定限于肿瘤细胞，筛选具有增强西药抗肿瘤疗效的中药是近年来团队的努力方向。

研究团队在前期抗肿瘤药物研究中发现，80%～90%的抗癌药物会产生腹泻的副作用，如依立替康(Irinotecan，CPT-11)，到目前为止还没有有效止泻的治疗药物。在东方，中药常常是癌症患者化疗后用于改善副作用的首要选择，但存在的问题是这些中药并没有经过现代科学论证，需要进一步明确其是否安全，是否能对抗肿瘤作用产生影响。理论上，有效止泻，不仅可以增强抗肿瘤药物应用的依从性，还有可能增加这些药物的抗肿瘤疗效。

经过反复论证，团队从中国古典医籍中选择了《伤寒论》黄芩汤作为改善化疗药物副作用的中药，该药方只有四味中药：芍药、大枣、甘草和黄芩，已被人类使用了至少1800年，既是中医经典名方，又针对消化道症状。团队采用标准化生产工艺，保证黄芩汤质量一致性，并将其命名为YIV-906，之后的临床研究表明，YIV-906不仅降低了结肠癌患者的化疗副作用，同时还增强了化疗效果[1]。YIV-906潜在的抗肿瘤作用引起团队强烈的研究兴趣，文献资料中的黄芩汤并没有与化疗相关的内容，作者团队以其可降低化疗药物不良反应、改善肠道炎症、增强化疗效果以及增强免疫检查点抗体效果作为内容，先后在中国(包括台湾地区)、韩国、新加坡、美国、澳大利亚等国家或地区获得了专利，正式启动YIV-906抗肿瘤研发过程。

主持人：您的团队在黄芩汤现代化研发的过程中遇到了那些瓶颈？

郑永齐：黄芩汤的研发，一开始就着眼于国际市场，致力于进入西方主流医学，获得主流医学的认可，在世界范围内发挥中医药的优势。作为美国本土的制药公司，则将目标锁定在作为处方药获得美国FDA的批准。然而，获得美国FDA批准作为处方药，则需要证明其安全性、有效性和一致性，要经过从初期实验室研发阶段、临床前动物试验到最为关键的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验、新药申报和后期的资料审核、上市等一系列漫长复杂的程序，无论是中药还是西药，FDA审批的指导原则都是一致的。

在安全性方面，黄芩汤是一个历经千年流传的优秀经典方剂，其安全性得到了充分的认可，根据FDA 的要求，是能够直接进入Ⅱ期临床试验。需要解决的瓶颈问题是一致性。一致性方面，植物药具有自身的复杂性，中药方剂又是多种植物的混和物，如何进行严谨而复杂的质量管控是中药发展面临的一个瓶颈。FDA目前对植物药的要求是，要用最好的技术来确定产品的一致性，产品的成分变化也必须控制在规定的范围内。

黄芩汤只有四味药物，在生产工艺上严格按照经方要求的剂量，进行水煎、水提，只是将煎剂改为了颗粒剂，质量上则更稳定一致，因此，团队将能够达到稳定一致的黄芩汤改称为PHY-906。此外，研发团队还发明了一套世界先进的植物药质量控制技术平台STAR(Signal Transduction and Action Response) ，以生物指纹图谱和化学指纹图谱来确保产品品质的一致性[2,3]。这一平台是在与美国FDA及NIH密切切磋讨论下产生的，在美国cGMP工厂生产10余年，制造出一致性超过90%的不同批次的临床YIV-906，获得了广泛的认可。YIV-906也作为第一个获得美国国家癌症中心PO1计划的中药项目，得到美国政府1 400万美元的资助。目前已有投资超过4 000万美元用于YIV-906的研发。

通过现代技术手段保证中药的质量一致性，是中药现代化研究的关键环节。

主持人：郑教授您能否给我们介绍下黄芩汤YIV-906目前用于肝癌治疗的临床和基础研究进展情况？

郑永齐：好的！上述药物标准化、一致性的瓶颈问题解决了，就需要开展设计良好的临床研究。传统医学是经验医学，然而要获得主流医学的认可和地位，则需要以现代医学的语言进行诠释。YIV-906严格按照FDA的要求开展临床研究。

YIV-906用于抗肿瘤的临床研究是从改善肿瘤化疗过程中腹泻副作用开始的，以结直肠癌、胰腺癌等消化道晚期肿瘤患者为对象开展的Ⅰ期临床研究表明，该药具有良好的安全性和耐受性，并且在降低化疗副作用的同时，增强了抗肿瘤疗效，甚至有晚期胰腺癌患者的生存期从8周提高到了8个月[4,5]。

YIV-906作为癌症平台药物具有广阔的市场前景，原发性肝癌是中国发病率、病死率都非常高的恶性肿瘤，全世界有约80万肝癌患者，其中一半在中国。研究团队开始从肝癌入手，研究YIV-906用于肝癌的临床疗效。第1个针对肝癌的临床研究结果发表于2009年[6]，研究启动时尚无索拉非尼上市，选择YIV-906与卡培他滨联合用于晚期肝癌患者，研究设计为多中心、开放标签 Ⅰ/Ⅱ期临床研究，Ⅰ期评估了YIV-906 联合卡培他滨方案的安全性，Ⅱ期评估了YIV-906是否能够提高卡培他滨治疗的客观应答率、肿瘤进展时间(TTP)、总生存期(OS)及生活质量。研究在希望市医学中心、斯坦福大学医学院、耶鲁癌症中心和荣民卫生系统开展，纳入了42例晚期肝癌患者，结果表明，YIV-906能够减少卡培他滨的严重不良反应发生率；总生存期达到了9.2个月，其中Child-Pugh A 级(20例)患者的中位OS 为10.9个月。尤其是Child-Pugh A 级亚裔患者，中位OS达到了16.5个月，该数据已经远超过后来上市的索拉非尼的临床疗效。在台湾进行的Ⅱ期临床研究表明，经过多重全身或局部治疗失败的晚期肝癌患者，联合YIV-906与卡培他滨治疗后，平均总生存期超过了6个月。

同时，研究结果表明，患者既往用药越少，效果越好。研究摘要发表在2012年召开的第11届“中药全球化联盟CGCM”会议。索拉非尼是2008年批准用于肝癌治疗的首个靶向药物，为了解YIV-906联合索拉非尼也能发挥减毒增效的作用，研究团队进行了以HepG2 荷瘤裸鼠为研究对象动物实验[7]，YIV-906能够显著增强其抗肿瘤作用，在4个主要的中药成分中，黄芩和芍药是必不可少的，尤其是黄芩，能够上调小鼠FasL和人源FasR的表达，促进索拉非尼诱导的肿瘤细胞凋亡； YIV-906可能通过上调hMCP1表达、促使M1型巨噬细胞向肿瘤浸润从而增强索拉非尼的作用，并通过增加肿瘤AMPKa-P 和 ULK1-S555-P表达影响细胞自噬。有研究发现，高表达ERK1/2-P的肿瘤对索拉非尼更敏感，而黄芩能够通过抑制HepG2 中的ERK1/2磷酸酶增加ERK1/2磷酸化，从而增强肿瘤对于索拉非尼的敏感性。上述研究表明，YIV-906中黄芩和芍药通过多种机制靶向肿瘤微环境中炎症信号发挥抗肿瘤作用。

除了小鼠实验，在美国进行了4例索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者联合YIV-906治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，联合治疗可提高疗效，未见YIV-906相关不良反应。其中1例亚裔乙肝相关肝癌合并骨转移且索拉非尼耐药的患者，联合YIV-906后生存期超过了4年。为进一步确定其临床疗效，研究团队将开展国际多中心的“YIV-906或安慰剂联合索拉非尼治疗HBV感染相关晚期肝细胞肝癌患者随机双盲对照Ⅱ期临床研究”，该临床研究方案已经于2018年8月5日获得美国FDA批准，并拟在包括美国、中国大陆、香港、台湾纳入125例晚期肝癌患者。该研究方案也获得了中国国家十三五科技重大专项 “重大新药创制”项目的支持。YIV-906已在与不同的化疗药物和放射治疗联用治疗结直肠癌、胰腺癌和肝癌[8]，完成了8项Ⅱ期临床研究，正在成为癌症治疗的平台药物。

主持人：郑教授，您的研究团队和实验室主要都是在美国进行的，根据您的多年的亲身经历，请您谈谈FDA体制下的中药现代化机遇与挑战。

郑永齐：作为西方主流医学界的代表，美国FDA在1999年以前并不认可植物药的科学性。1999年发布针对植物药研发的指导原则初稿，2004年6月，FDA发布了《植物药研制指导原则》(以下简称《指导原则》，2015年进行了更新)。该《指导原则》首次认可将植物药作为一个不可分割的整体进行安全性和有效性评价，并承认植物药的活性成分是不一定能够确定。因此不再需要一一指出每一种化合物的药效。

《指导原则》的公布，标志着FDA对植物药的态度发生了质的飞跃，也为中药走入国际市场提供了机遇。多个药物如复方丹参滴丸、扶正化瘀已通过了FDAⅡ期临床试验申请，向FDA提交的新药上市的申请也在大幅增长。

然而，FDA并没有对植物药的研发放宽审批标准，临床试验要求和化学药物是一样的。获得美国FDA处方药批件所要求的程序中，中药的唯一优势在于，如有人体安全使用的经验，可以直接进入Ⅱ期临床研究，但在提交新药审批时也需要补交安全应用的数据资料。截至目前为止，FDA还没有批准过任何包括植物药作为口服处方药。

根据FDA的要求，对于一致性来说，植物药的成分可以有变化，但必须控制在一定范围內，在化学与生物指纹图谱上尽量相似。其次，在临床试验中也要用各种不同的剂量、不同批次的药物来进行，从而尽量降低产品的

差异性。即使药物被核准后，FDA也要求进行监测和评估以进一步确定产品一致性。比如，已获批准的Veregen绿茶药膏(外用)，按照FDA的要求，原料药必须要在同一个农场种植，如果改变了农场和农场的环境，厂家则必须要通知FDA。因此，国外的植物药若要进入美国FDA审核，如何维持产品的质量控制和安全性始终是一个很大的挑战。

中药的开发面临机遇，也面临挑战，但恰恰是这样的环境，也促进了中药通过现代技术保持质量和疗效的一致性，通过现代医学的研究方法使疗效被国际市场认可，让古老的智慧焕发新的光彩。中西医结合防治难治性疾病，也是未来医学的方向。

致谢：首都医科大学附属北京佑安医院李丽博士、Yiviva(医起)医药科技有限公司刘淑惠博士。

利益冲突声明：郑永齐和刘淑惠是Yiviva(医起)医药科技有限公司共同发起人、YIV-906相关专利共同发明人、Yiviva股票持有人；郑永齐教授也是中草药质量控制平台发明人。