林胜友教授从“阴火论”论治恶性肿瘤靶向治疗后口腔溃疡的经验

1.浙江中医药大学附属第三医院 杭州 310005 2.浙江中医药大学 3.浙江中医药大学附属广兴医院

恶性肿瘤的治疗已经进入了精准治疗的时代，通过先进的基因组测序技术，明确相关的靶基因，进而实施靶向药物治疗，已经成为恶性肿瘤的主要治疗手段。在带来良好治疗效果的同时，靶向治疗也存在着诸多不良反应，口腔溃疡就是其主要不良反应之一。文献报道，不同的靶向药物治疗后口腔溃疡发生率不同，如舒尼替尼治疗后口腔溃疡的发生率在60%左右[1]，吉非替尼治疗后口腔溃疡发生率为3%～8.6%[2-3]，依维莫司的口腔溃疡发生率约25%[4]。靶向治疗后患者口腔溃疡常反复发作，病程较长，影响进食，严重者常影响后续治疗，给患者带来了极大的痛苦。目前临床上多以补充B族维生素、漱口等方法治疗，但是疗效差强人意，亟需寻求更有效的治疗手段。

林胜友教授系浙江中医药大学主任医师、博士生导师、浙江省名中医、杭州市名中医、浙江省“151”人才工程资助对象。林教授从事中西医结合肿瘤治疗近三十年，擅长肿瘤的中西医结合防治，在减轻肿瘤放化疗及靶向治疗的不良反应方面，有着丰富的经验和较深的造诣。对于恶性肿瘤靶向治疗后口腔溃疡，多数中医专家认为其中医病机为实热内炽或虚火上炎，治疗上或补或泻，但林教授认为，靶向治疗后口腔溃疡，非单纯虚、实火可概言之，结合自身丰富的临床经验，提出了从李东垣先生的“阴火论”来治疗靶向治疗后口腔溃疡的治则，以期为临床治疗提供新的思路。

1 阴火论的认识

“阴火”是由金元四大家之一的李东垣最早提出的，李东垣[5]25-26在《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》中云：“既脾胃气衰，元气不足，而心火独盛，心火者，阴火也……火与元气不两立，一胜则一负。”在此明确提出脾胃虚衰、元气耗损而致虚阳浮越，而脾胃虚弱是阴火产生的前提。脾胃为气血生化之源，人体的水谷精微有赖于脾胃的输布，脾胃功能受损，元阳不足，阴火独盛，影响五脏六腑功能，导致病症丛生，即东垣“内伤脾胃，百病由生”的学术思想。《内外伤辨惑论·辨阴证阳证》云：“惟阴火独旺，上乘阳分，故荣卫失守，诸病生焉。其中变化，皆由中气不足，乃能生发耳。”[6]1李东垣[5]51还在《脾胃论·脾胃虚则九窍不通论》中提到，“脾胃既为阴火所乘，谷气闭塞而下流，即清气不升，九窍为之不利”，指出脾胃气虚而致运化无权，清阳不升，浊阴不降，阴火炽盛而进一步产生诸症。后世医家多数也认为东垣所说阴火是指因内伤脾胃，中气不足而产生的内热证候，是内生之火[7-8]，其主要病机是脾胃受损，气机升降失司。

2 口腔溃疡的中医认识

口腔溃疡属于中医学“口疮”“口糜”“口破”范畴。“口疮”病名首见于《黄帝内经》，其发生与外感六淫、饮食劳倦、内伤七情等有关。后世医家阐述其多有虚实之分，如《外科正宗·大人口破》有云：“口破者，有虚火、实火之分，色淡、色红之别。”[9]冉冉等[10]总结了古代文献中口疮的中医病机，将之归纳为以下四类：（1）实热内炽：包括外感风热及内生五脏之热，其中尤以心脾热盛为主。如王怀隐[11]《太平圣惠方·治口疮久不差诸方》云：“热毒之气在于脏腑，搏于心脾，蕴热积蓄，日久不能消散，上攻于口舌，故生疮久不差也。”（2）虚火上炎：如《景岳全书·口舌》有云：“凡口疮六脉虚弱，或久用寒凉不效者，必系无根虚火……”[12]（3）寒邪凝滞：如《寿世保元·口疮》云：“口疮白，脾脏冷。”[13]（4）上盛下虚：口腔溃疡的发生与阴火有着密切的联系，如薛己[14]《口齿类要·口疮》中曰：“口疮，上焦实热，中焦虚寒，下焦阴火，各经传变所致，当分别而治之。”脾胃是人体气机升降的枢纽，是后天之本。“脾开窍于口，其华在唇四白”“口唇者，脾之官也”，多数医家认为口疮的发生与脾胃关系最为密切，因此治疗口疮应以调和脾胃为主[15]。

3 从阴火论论治恶性肿瘤靶向治疗后口腔溃疡

3.1 靶向治疗后口腔溃疡与“阴火”病因相一致 林教授指出，中医理论认为肿瘤产生的先决条件是正气不足，卫外乏力，邪气入里。这里的邪是指体内邪气，无论饮食劳倦、内伤七情、脏腑病变等，都易引起气血阴阳失和，“先天不足”的肿瘤患者本身就易发生口腔溃疡，而经过靶向治疗，致脾胃愈弱，饮食不及，更易产生口腔溃疡。如此，与东垣之阴火成因相合，李东垣认为“阴火”正是由饮食劳倦、情志内伤、脏腑病变等病因引起。李东垣[6]56《内外伤辨惑论·重明木郁则达之之理》有云：“食伤太阴有形之物，窒塞于胸中，克制厥阴木气伏潜于下，不得舒伸于上。”由此阐明了饮食所伤与阴火的关系。《脾胃论·安养心神调治脾胃论》有云：“夫阴火之炽盛，由心生凝滞，七情不安故也。”[5]44表明了内伤七情可以产生阴火。而《脾胃论·饮食劳倦所伤始为热中论》中述“既脾胃气衰，元气不足，而心火独盛，心火者，阴火也，起于下焦，其系系于心，心不主令，相火代之。相火，下焦包络之火，元气之贼也”[5]20，也阐述了心、脾、肾等脏腑病变可致阴火发生。因此靶向治疗后口腔溃疡的病因与阴火论所述有相通之处。

3.2 靶向治疗后口腔溃疡与“阴火”病机相一致 “阴火”是各种病因致脾胃虚弱，中焦气机失调而产生的一种内生之火，它既非实火亦非虚火。正所谓“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，恶性肿瘤患者本已正气虚弱，靶向药物治疗更伤中焦脾胃，致元气亏虚，从而中焦气机失调，运化无权，阴火内生，上炎口舌导致口腔黏膜溃疡。正如李东垣[5]20所云：“脾胃气虚则下流于肾，阴火得以乘其土位。”因此林教授认为靶向治疗后口腔溃疡与“阴火”在病机上有着高度的一致性。

3.3 靶向治疗后口腔溃疡与“阴火”证候特点相一致“阴火”的证候主要包括两个方面：其一是脾胃虚弱症状，如神疲乏力、气短倦怠、声低懒言、纳差嗜卧、肢体沉重、恶心呕吐、舌淡胖边有齿痕等，正如李东垣[5]56《脾胃论·脾胃胜衰论》所言：“夫饮食不节则胃病，胃病则气短，精神少而生大热，有时而显火上行，独燎其面……形体劳役则脾病，病脾则怠惰嗜卧，四肢不收，大便泄泻。”其二是阴火上炎的症状，如发热咽干、口苦烦躁、胃中灼热、手足心热等，如《脾胃论·脾胃胜衰论》云：“脾胃脉中见浮大而弦，其病或烦躁闷乱，或四肢发热，或口苦、舌干、咽干。”[5]8临床上所见的靶向治疗后口腔溃疡患者，多表现为脾胃虚弱所致的疲倦乏力、恶心纳差，以及阴火上炎所致的口腔黏膜溃疡、舌尖舌边溃疡、口干口苦等症状。

因此，林教授认为在治疗此类患者时，切勿单一以“虚实”来区分，而应遵循东垣先生针对阴火的“甘温除大热”治疗大法，即“以辛甘温之剂，补其中而升其阳，苦寒以泻其火”[5]26以及“泻阴火以诸风药升发阳气……末用辛甘温药接其升药……”[5]9其治则可概括为甘温补中、清泻阴火、升发阳气三点，甘温补中，即究根溯源，以味甘性温之品补益亏虚之中焦脾胃，此治本也；清泻阴火，即投清热泻火之品除内生之阴火，此治标也；升发阳气，即予轻灵升发之品以举气提阳，此固本也。

4 病案举隅

4.1 验案一 患者，女，65岁，2017年8月12日初诊。患者因“靶向治疗后口腔溃疡伴疼痛2周”就诊，诊断为左肺腺癌，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变型。现口服吉非替尼靶向治疗2个月，2周前出现口腔溃疡伴疼痛，予康复新液含漱治疗但疗效不佳。刻下：舌尖及舌边可见数个绿豆大小的圆形溃疡，色黄，边有红晕，饮水及进食时疼痛明显，伴纳差便溏、神疲乏力、口干口苦，舌淡红苔白，脉细稍沉。

林教授诊查后，认为该患者中医辨为口疮，属阴火内郁证，治以升阳散火。方选升阳散火汤加减，处方：柴胡 15g，白芍 30g，党参 15g，葛根 15g，升麻 9g，独活 15g，羌活 15g，防风 9g，蒲公英 15g，紫草 9g，甘草6g。7剂后溃疡减少，疼痛减轻，予去蒲公英、紫草，白芍减为15g，羌活减为10g，再服14剂后口腔溃疡痊愈。

按语：升阳散火汤是李东垣创制的名方，体现了《素问·六元正纪大论》中“火郁发之”的原则。原方由柴胡、升麻、葛根、羌活、独活、防风、人参、生甘草、炙甘草、白芍组成。方中柴胡、升麻、葛根升阳散火；防风、羌独活舒脾郁、发郁火；人参、甘草甘温补中益气；芍药泻脾火而敛阴。林教授在此基础上，加上蒲公英、紫草清热泻火，全方合用，使清阳得升，郁热得除。

4.2 验案二 患者，男，71岁，2017年5月27日初诊。患者因“靶向治疗后口腔溃疡伴疼痛3天”就诊，诊断为右肾细胞癌。平素嗜酒，确诊肾癌后已戒。目前以舒尼替尼靶向治疗1个月，3天前出现多处口腔溃疡，色红，伴手足心热、下腹隐痛、神疲纳差、乏力便溏、小便清长频数，舌淡胖苔白腻，脉沉迟无力。

林教授诊查后指出，该患者中医辨为口疮，属脾肾亏虚、阴火内生证，治以健脾补肾、升阳降火。方选补中益气汤合四神丸加减，处方：生黄芪45g，党参15g，白术 15g，陈皮 6g，升麻 9g，柴胡 9g，炙甘草 15g，补骨脂 12g，吴茱萸6g，肉豆蔻9g、五味子9g，干姜9g，知母9g，黄连3g，炒黄柏12g。服用7剂后疼痛明显减轻，手足心热好转；原方再服14剂后口腔溃疡愈合，尚余腹泻纳差、小便清长，但已较前好转；再原方加减服用3个月，诸症明显好转，口腔溃疡未再复发。

按语：补中益气汤是体现李东垣“甘温除热”思想的代表方剂。黄芪、升麻、柴胡是其补气升阳的基础。该患者平素嗜酒，而致脾胃虚弱，痰湿内生，日久发为肾脏肿瘤。舒尼替尼靶向治疗后，脾胃更虚，阴火上炎，而出现口腔溃疡伴疼痛；清气不升，浊阴不降，火热内郁，则见手足心热；脾气虚则清阳不升、清窍失养，乃见神疲；脾胃为后天之本，脾虚则纳谷不馨、气血生化乏源，则见乏力；脾虚湿滞肠道，则见腹痛便溏；脾虚日久累及肾脏，肾气不足，膀胱气化乏力，则见小便清长；舌淡胖、苔白腻、脉沉迟无力，均为脾肾亏虚、脾虚湿滞的表现。故林教授在补中益气汤的基础上合用了四神丸以健脾补肾，并佐以少许清热药物。方中黄芪入脾、肺经，补中益气；党参、炙甘草、白术补气健脾；升麻、柴胡升发阳气；知母、黄柏、黄连清热泻火；陈皮理气和胃；炙甘草调和诸药；辅以四神丸温肾暖脾、涩肠止泻。诸药合用，共奏温补脾肾、降火升阳之效，方药对证，效如桴鼓。

5 结语

林教授认为，阴火多因脾胃虚损、气机升降无权而生，治疗上当以李东垣先生之“甘温除大热”思想为基本治则，并根据近三十年的临床诊治经验，总结了“甘温补中、清泻阴火、升发阳气”的十二字大法。同时林教授特别强调，阴火辨证慎以单纯“虚实”概之，当审慎求因，方药对证，丝丝入扣。

靶向治疗后口腔溃疡患者可出现口干口苦、苔黄或苔腻等症，辨治时容易误以为实热证或湿热证，而以大剂量苦寒清热之品“泻火”，使胃气益伤，病情加重。临床证见口腔溃疡伴神疲乏力、纳差、口淡等脾胃气虚的证候时，需明确此类患者是否由于中气不足、阴火内伤所致，合理运用李东垣阴火证治之法，方可见奇效。在临证运用中，也需要随着病情变化随时加减化裁，方随证变，应“因人、因时、因地”制宜，尤其要注意以脾胃为本，顾护人体正气。