前哨淋巴结活检术在乳腺癌新辅助化疗中的应用进展

康文 王钢乐

作者单位：100076 北京 1北京市丰台区南苑医院普外科；100006 北京 2首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院乳腺科

前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）即肿瘤淋巴回流过程中受到肿瘤细胞侵犯的第一个或第一站淋巴结［1］。若SLN阴性理论上可认为整个区域淋巴结未受侵犯，SLN阳性则可能受侵犯，这为乳腺癌前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）应用于临床诊疗提供了理论依据。目前多项临床研究已证实SLNB评价乳腺癌患者腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）状态的准确性及可靠性，且SLNB已替代腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）成为早期乳腺癌患者分期及预后评估的重要指标。但对于SLNB在乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）患者中的应用尚存诸多争议：SLNB应用于NACT的时机；临床ALN阳性的乳腺癌患者NACT后SLNB的准确性及假阴性率问题；若NACT后ALN转阴，SLNB能否替代ALND等。本文就SLNB在乳腺癌新辅助化疗中的应用进展进行综述。

1 乳腺癌SLNB的治疗现状

1993年KRAG首次将SLNB应用于乳腺癌的外科治疗，自此开启了乳腺癌SLNB治疗的新时代［2］。NSABP B32试验表明，与ALND比较，cN0期乳腺癌患者应用SLNB的无病生存期、局部控制率和总生存期无明显差异［3］，但患者手臂肿胀、疼痛及活动受限发生率更低［3-4］。据此，2010年NCCN指南明确推荐对于腋窝SLN阴性的早期乳腺癌患者可以免除ALND。此外，有研究发现，60%～70%SLN阳性的早期乳腺癌患者 ALN 呈阴性［5］。而 ACOSOG Z0011［6］、AMAROS［7］、IBCSG 23-01［8］及 AATRM［9］试验均证实 SLN 阳性且ALN阴性的乳腺癌患者单独行SLNB与SLNB+ALND的治疗效果相当。其中 Z0011研究［10-11］显示cT1-2N0M0期且存在1～2个SLN阳性的保乳患者，术后行全乳放疗及全身辅助治疗，SLNB可替代ALND，且10年随访结果显示两者局部无复发生存率（P=0.13）、累积复发率（P=0.36）及总生存率（非劣效性检验，P=0.0027）差异均无统计学意义，而IBCSG 23-01Ⅲ期临床试验［12］的10年随访亦得出同样的结论（无病生存期非劣效性检验，P=0.0024）。TSAO 等［13］研究亦发现，SLN阳性的乳腺癌患者行SLNB后再行ALND未能改善其预后。这为SLNB进一步扩大适应证提供了可靠、有效的证据。2019年NCCN指南明确推荐，对于cT1-3N0-1M0期的乳腺癌患者，SLNB为首选诊疗方式。但也有学者［14］坚持认为淋巴结转移是肿瘤生物学的标志，淋巴结阳性的肿瘤本质上具有更强的侵袭性表型。此外，淋巴结跳跃性转移的生物学特性以及肿瘤病理类型不同，其生物学特征亦不同，因此ALND不能被SLNB完全替代。近期研究［15］发现：SLN阳性的浸润性小叶癌非SLN转移的比例高于浸润性导管癌（68%vs46%，P=0.03），且淋巴结转移数量易被低估，造成临床分期不准、治疗无效，因此不能盲目省略ALND。此外，对于存在SLN微转移的乳腺癌患者，临床治疗中应充分重视。有研究［16］报道存在SLN微转移的乳腺癌患者尤其微转移灶＞3个的患者预后更差（P=0.002）。SLN微转移患者与SLN宏转移患者的癌症特异性生存率和总生存率相当（84.7%vs82.8%，75.5%vs74.3%），而与SLN阴性相比，癌症特异性生存率及总生存率明显降低（84.7%vs93.5%，P=0.001；75.5%vs84.2%，P=0.046）［17］。综上认为，SLNB为cN0-1期乳腺癌患者的首选治疗方式，但应综合考虑患者的肿瘤、淋巴结转移的特点及转移、复发的危险因素，为患者选择最佳的治疗方案，对于SLN微转移的患者，应采取更积极、全面的治疗。

2 SLNB在乳腺癌NACT前后中的应用

2.1 SLNB在乳腺癌NACT前的应用

乳腺癌NACT是指术前或放疗前的全身化疗，最初用于局部晚期不可手术的患者，通过化疗降低肿瘤分期，以实现手术切除［18］。此后，NACT的适应证扩展到可手术治疗的乳腺癌患者，用于创造或增加保乳手术的机会［19-21］，从而提高患者的总生存率及生活质量。同时，NACT可以清除潜在转移灶，检验化疗方案的有效性，指导术后辅助化疗。研究表明，乳腺癌患者NACT前未受化疗药物影响，SLNB假阴性风险降低，初次分期也更准确［22-23］。此外，行NACT前了解患者SLN有无转移，有助于评估预后及指导NACT方案制定；若SLN阴性，则可避免胸壁或腋窝局部放疗［2］，有利于患者的个体化治疗。SENTINA研究［24］中1 022例乳腺癌患者 NACT前行 SLNB，SLN的准确率为99.1%，说明NACT前SLNB的可行性和准确性。若SLNB阴性可避免NACT后ALND，且cN0期乳腺癌患者获益更多。SENTINA研究还发现cN0期、pN1期的患者NACT后行2次SLNB，其检出率为 60.8%，假阴性率为 51.6%，因此若SLNB阳性，包括孤立肿瘤细胞（isolated tumor cell，ITC），微转移及宏转移患者，化疗后均需行ALND。

2.2 SLNB在乳腺癌NACT后的应用

实际上，了解NACT后的SLN转移情况较NACT前更有临床意义，因为经过化疗可以筛选避免ALND的患者，这对初始ALN阳性而NACT后ALN转阴的患者尤为重要。但是由于NACT后的SLNB存在高假阴性率，因此其临床应用存在争议。秦丽等［25］认为，NACT可使转移的淋巴管堵塞，淋巴结纤维化，进而影响SLN的检出，因此NACT后行SLNB不可靠。也有证据表明，初始化疗可以改变淋巴引流模式，导致SLN和非SLN的分期差异不明显［26］，因此NACT后SLNB的准确率及假阴性率均不可靠。近期的Meta分析［27］也表明初始cN+期的乳腺癌患者NACT后转为临床淋巴结阴性（ycN0期），其NACT后SLNB的假阴性率较高，因此不推荐使用。然而，NSABPB-27试验结果显示，乳腺癌患者NACT后SLNB的准确率及假阴性率与NACT前行SLNB相比差异不大［26］。而 NAJIM等［28］研究证实cN0期乳腺癌患者NACT后SLNB可替代ALND。

较多学者对NACT后SLNB的准确性进行了研究，GANEA研究［29］纳入195例cN0期或cN1期乳腺癌患者NACT后行SLNB，发现cN0期患者SLN检出率为94.6%，假阴性率为9.4%。ACOSOG Z1071试验［30］纳入756例cN+期（T0～T4期、N1期、N2期、M0期）并接受NACT的乳腺癌患者，化疗后行SLNB及ALND，其中cN1期乳腺癌患者化疗后SLNB的预设假阴性率（切除至少2个SLN）为10.0%，结果发现当切除2个SLN时，检出率为92.7%，假阴性率为12.6%；当切除3个及以上双示踪法标记的SLN时，假阴性率低于10.0%。SENTINA试验［24］共入组1 737例乳腺癌患者，其中592例cN+期患者NACT后降至ycN0期，患者接受NACT后行SLNB+ALND，结果SLN检出率为80.1%，假阴性率为14.2%，高于预设假阴性率7%。SNFNAC试验［31］入组153例细胞学证实为ALN阳性的乳腺癌患者，经NACT后行SLNB，结果SLN检出率为87.6%，假阴性率为9.6%；若将ITC转移视为阳性，则其假阴性率降至8.4%。另有研究指出，检出1枚SLN时，SLNB的假阴性率为18.2%；而检出2枚及以上SLN时，SLNB的假阴性率降至4.9%［31-32］；将任何转移类型的SLN（宏转移、微转移、ITC）均视为阳性，应用免疫组化法分析受检SLN，则可降低假阴性率［32］。综上所述，乳腺癌患者NACT后SLNB较高的假阴性率可能与前哨淋巴结染色技术、病理检查及切除前哨淋巴结的数目有关。对于cN0期的患者，NACT后SLNB的假阴性率＜10.0%；对于cN+期的患者，若NACT后SLNB的假阴性率与cN0期患者相当，临床上可采用SLNB，但要选择合适的淋巴结染色方法，提高病理检测技术，且检出的SLN数目≥3个。

关于如何精确地检测出SLN，已有研究进行了探索。ACOSOG Z1071研究［33］进行亚组分析，用钛夹标记203例乳腺癌患者的阳性淋巴结，术中切除至少2枚SLN，结果显示107例乳腺癌患者钛夹位于SLN内，假阴性率为6.8%；34例患者钛夹位于非SLN内，假阴性率为19.0%；未放置钛夹及术中未找到钛夹的患者，假阴性率分别为13.4%和14.3%。美国MD安德森癌症中心CAUDLE等［31］研究显示，23%的乳腺癌患者标记夹并不在SLN中，整体假阴性率为10.1%，将SLN和含标记夹的淋巴结同时取出时，假阴性率可降至1.4%（P=0.03）。近期等［34］的前瞻性研究中，在98例cN+期乳腺癌患者（其中66例为cN1期乳腺癌患者）的腋窝放置金属夹标记SLN，结果cN1期乳腺癌患者的金属夹位于SLN和非SLN的假阴性率分别为4.2%和16.7%。综上认为，在cN+期乳腺癌患者腋窝内放置钛夹标记出阳性SLN，若NACT后行SLNB可将标记钛夹的SLN检出，则可降低SLNB的假阴性率至10.0%以内。

2.3 NACT行SLNB的时机

目前的研究认为NACT前行SLNB可行，NACT前SLN阴性的乳腺癌患者化疗后可免除ALND；但对于NACT前SLN阳性的患者，即使化疗后淋巴结转阴，也应推荐行ALND；NACT前仅SLN转移或NACT后ALN转阴的患者往往失去保留腋窝的机会［35］，因此2017年St.Gallen会议专家共识指出cN0期且接受NACT的乳腺癌患者化疗后行SLNB更合适［36］。多项研究［37-38］亦报道cN0期乳腺癌患者NACT后可行SLNB，若SLN阴性，则可免除ALND；若SLN存在微转移、宏转移或ITC，则必须行ALND。cN+期乳腺癌患者NACT后行SLNB亦可行，但需满足相应技术条件来降低其假阴性率。中国抗癌协会指南（2017年版）［39］指出：⑴对于初始ALN阳性NACT后ALN临床转阴且SLN阴性的乳腺癌患者，经与患者充分沟通，满足cT1-3N1、双示踪剂显像、检出≥3枚SLN、于NACT前穿刺活检阳性的ALN放置标记夹并于术中检出时，可以免除ALND；⑵对于初始ALN阳性且NACT后ALN仍为临床阳性的乳腺癌患者，或转为临床阴性，但SLN存在微转移、宏转移或ITC者，应该行ALND。但也有学者［36］认为SLN微转移或ITC不影响患者的总生存期及无复发生存期，因此SLNB后不必行ALND。笔者认为，微转移及ITC是肿瘤细胞侵犯的基础，且NACT后腋窝淋巴结转移模式尚不清楚，为避免转移及复发，不能盲目省略ALND。

3 小结

SLNB已成为cN0早期乳腺癌患者的标准治疗方式，但非早期乳腺癌患者行新辅助化疗过程中SLNB的应用是否具有同样的价值，如何保证SLNB的准确率及假阴性率，目前尚无统一共识。对于SLN微转移目前证据证实转移灶多于3个的患者，预后较差，临床治疗中应予以重视。NACT前行SLNB可行，其中NACT前SLN阴性的患者化疗后可免除ALND。SLNB用于NACT后更具有临床意义，尤其对于初始cN+期NACT后淋巴结转阴的患者，但需满足相应技术条件以降低NACT后SLNB的假阴性率。目前SLNB不能完全替代ALND，对于不符合Z0011试验标准以及NACT后腋窝淋巴结仍为阳性的患者，标准治疗仍为ALND。