复杂先天性心脏病术后患者的妊娠结局及围妊娠期管理

张沛瑶（综述），刘晋萍（审校）

先天性心脏病（以下简称为先心病）是胚胎时期心血管发育异常所致的先天性畸形，发病率约为0.8%［1］。先心病是孕妇妊娠期间心脏异常的首要原因，占全部心脏异常的五分之四左右［2］。随着诊疗和护理水平的显著进步，越来越多的先心病患者得以存活至生育年龄［3］，计划怀孕或已经怀孕的先心病女性日益多见［4］。

然而，对于罹患肺动脉闭锁、先天性单心室、法洛四联症、大动脉转位、先天性主动脉缩窄、右心室流出道梗阻等复杂先心病的患者而言，妊娠具有很高的风险，围妊娠期并发症的发生率远高于一般人群［5］。对该类患者妊娠的合理评估和管理已成为医护人员关注的焦点。鉴于国内外目前对此尚无定论，本文旨对相关内容做一简要综述。

1 妊娠期的生理性变化

首先，母体血容量增加，至妊娠末期较孕前平均约增加一半［6］，由于血浆的增速快于血细胞，故母体血液常呈生理性稀释状态［7］。其次，由于神经-体液系统的变化，孕妇心率加快，每搏量增加，外周血管阻力下降，到妊娠中期末，心输出量较孕前增加约50%［3］，常伴有心律失常。此外，孕妇的心功能受到前、后负荷变化的显著影响［8］，通常表现为生理性左心室肥大。妊娠晚期凝血物质生成增多，纤溶抑制物被激活，母体血液常呈高凝状态［9］。另外，孕妇体内多种激素发生变化，但其对血流动力学的影响尚不清楚。

妊娠期的生理改变可能对先心病孕妇产生负面影响［10］，虽然许多患者对此能够耐受，但部分孕妇妊娠风险较高［4，11］，而胎儿的不良事件往往与母体的心脏功能障碍有关［12］。

2 复杂先心病术后的妊娠结局

2.1Fontan术后 1971年，针对性治疗三尖瓣闭锁的“Fontan手术”被首次报导。该术式通过建立右心房到肺动脉的转流旷置右心室，是当时治疗三尖瓣、肺动脉闭锁和先天性单心室等复杂心脏畸形的唯一矫治手术。据统计，Fontan术后的远期生存率良好，10年时为90%，20年时为83%，25年时为70%～76%［13］。近年来，有生育愿望的 Fontan术后育龄女性显著增多［13-14］。

最近的一项多中心联合研究显示，大多数Fontan术后妇女可以成功分娩（62.7%），仅有10%的孕妇出现母体心脏并发症，其中房性心律失常最多见［15］。据报道，Fontan术后的孕妇往往较正常孕妇更易发生室上性心律失常，尤其是房性心动过速［16］，原因可能是体循环静脉回流增多导致右心房和切口瘢痕处压力过高。Collins发现单心室Fontan术后的患者可以成功生育，但围妊娠期心血管事件的发生率显著高于一般人群［17］。也有研究指出在Fontan术后成功妊娠的女性中，生育力低下、不孕、月经紊乱和产后出血的比例显著高于常人［14，18-19］，即使纠正混杂因素后，出血的发生率依然增加［20］，而接受过抗凝治疗的患者术后出血的发生率更高［18，21］。 Coats推测高出血率与慢性低氧血症诱发的子宫胎盘循环的血管畸形及体循环静脉高压有关［20］。然而，有学者则认为Fontan循环的女性过低的左心前负荷使得心输出量增加的能力受限，因而难以承受妊娠［22］。

既往的研究发现，Fontan循环的孕妇较常人更易出现胎儿并发症，尤其是流产（56%vs.20%）［14］、早产、胎儿生长受限，甚至胎儿宫内死亡［14，19］。Cauldwell［14］认为妊娠并发症的高发可能与 Fontan循环对骨盆静脉循环的不利影响有关，高流产率则与母体低血氧饱和度相关。Hoare和 Radford在2001年的综述指出紫绀可能是不良妊娠结局的预测因素，无紫绀的Fontan孕妇妊娠风险较小。然而，在Gnanappa的队列中，低出生胎龄儿的比例仅为9%，她认为胎盘内的血流量足以支持胎儿生长，Fontan循环并不会增加后代先心病的发生率［23］。

总之，完善的Fontan术后女性通常可以正常妊娠，但围妊娠期母亲及胎儿事件较普遍。

2.2法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）根治术后

TOF是最常见的紫绀型先心病，发病率约占所有先心病的5%～8%。几乎所有TOF患者都曾在儿童期接受心内修复手术［24］。目前TOF术后的远期生存率超过95%，大多数患者可以存活至育龄期［25］，已经完成妊娠的TOF术后妇女越来越多。

研究表明大多数TOF女性术后可以成功妊娠［26］，而围妊娠期的孕妇心血管、产科、胎儿事件发生率高于常人［25-26］。妊娠可能使TOF术后女性右心室重构加速，表现为右心室舒张末期容量增加，而对收缩功能影响较小［27］。已经证实TOF术后的肺动脉返流和进行性右心室重塑与患者的心血管事件发生率和死亡率有关［28］。胎儿低出生体重可能与TOF术后孕妇中至重度的肺动脉返流相关。肺动脉返流的程度、心室大小、收缩功能以及心律失常的类型都可能影响妊娠结局，未彻底修复的慢性紫绀TOF孕妇的心血管事件发生率更高。因此，对于TOF术后肺动脉返流严重者，可在孕前更换肺动脉瓣以预防并发症。第一篇关于经导管肺动脉瓣植入术（transcatheter pulmonary valve implantation，TPVI）治疗TOF术后肺动脉返流患者的分娩结局的报导表明，在适当的预防措施下，TPVI后的妊娠和分娩是安全的［29］。Balci通过回顾74名TOF术后孕妇妊娠结局，推断妊娠前服用的心脏药物是不良心血管事件的最重要预测因素，而TOF患者的妊娠结局与心脏术式密切相关［26］。 Kamiya 教授［25］发现随着TOF患者妊娠次数的增加，其右心室扩张程度增加，提示妊娠可能会影响TOF术后患者的长期预后，而血浆B型钠尿肽（B-natriuretic peptide，BNP）水平升高可能是心血管事件高风险的标志。

TOF术后孕妇围妊娠期的胎儿事件［26］主要包括流产、早产、低出生体重及胎儿先心病发病率增加。Presbitero早在1994年就发现紫绀型先心病孕妇妊娠期并发症的发生率很高，而当孕妇动脉血氧饱和度＞85%且妊娠初期的血红蛋白＜200 g／L时，活产率可由孕妇静息时的动脉血氧饱和度预测（P＝0.01）。

2.3大动脉转位（transposition of the great arteries，TGA）修复术后

2.3.1完全型 TGA

2.3.1.1心房分隔转流术后 未经治疗的 TGA婴儿出生一年内死亡率超过90%［30］。针对TGA的功能矫正手术即心房分隔转流术（Senning和Mustard手术）曾在上世纪六七十年代广泛开展，尽管现已基本被淘汰，多数术后女性患者可存活至生育年龄。Cataldo等［11］报导了迄今为止关于Mustard或 Senning术后女性妊娠结局的最大样本且是唯一将术后未妊娠女性作为对照组的单中心研究，通过对照他们发现心房分隔转流术后患者通常对妊娠耐受良好，但在妊娠期生理性血容量增加时右心室难以相应增加体循环心输出量，三尖瓣返流发生率较高，且婴儿有早产、低于胎龄儿的倾向。Mustard术后妇女妊娠期间房室瓣返流加剧可部分归因于妊娠期右心室的扩张。Trigas［31］调查了该类患者的60次妊娠，自发性流产率为 18.3%，高于一般人群（12%～15%），早产率为 25.0%，低出生胎龄儿 21.7%，母体心功能分级恶化者7例，其中5例分娩后未恢复，2例在分娩过程中接受了心肺复苏。Drenthen报导了更高的流产率（24.6%）和早产率，同时心律失常（22%）、血栓栓塞的发生率也很高。Metz通过心室压力随时间的变化率评估患者体循环心室功能，发现术后孕妇心功能在妊娠期间显著下降且在产后未完全恢复至基线，提示妊娠对患者心功能有损害作用（P＝0.032）［32］。

由此可见，心房分隔转流术后女性可以妊娠，但可能出现严重并发症。

2.3.1.2大动脉调转术后（arterial switch operation，ASO） ASO是目前治疗TGA的首选根治性手术。2018年的一篇文献［33］报导了1985年以来的15名ASO术后妇女的妊娠结局：孕前，1名（7%）有主动脉瓣微弱返流，4名（26%）有轻度返流，2名（14%）有中度返流，其余患者无返流。妊娠中有1名患者（7%）主动脉瓣返流加重，5名女性（36%）出现主动脉根部轻度扩张产后恢复，研究结束时共完成24次妊娠，无母体不良心脏事件，所有婴儿存活良好。Khairy［34］和 Vargo［35］认为妊娠可能会加剧 ASO 后患者的并发症，包括主动脉根部扩张、主动脉瓣返流和心肌缺血，但怀孕是可以耐受的。

2.3.2矫正型 TGA 1999 年，Connolly在对梅奥中心先天性矫正型l-TGA（cTGA）产妇的研究中发现，经过心内矫治手术的患者成功分娩的比例达93.1%，而体循环右心功能障碍和三尖瓣返流是妊娠的危险因素。此外据Kowalik报导，95%的单纯性cTGA未手术的患者分娩顺利而无严重并发症。

2.4先天性主动脉缩窄（coarctation of aorta，COA）修复术后 COA在先心病中的比例为6%～8%，大多数COA患者都曾接受手术修复。几乎所有COA女性能够存活至妊娠年龄。多个研究提示，解剖学修复良好的COA患者通常能够很好地耐受妊娠，但妊娠期母体和胎儿事件常见。Vriend等人开展的关于COA术后妊娠结局的最大规模的研究共纳入55名患者的126例妊娠，活产98例，包括2例新生儿死亡，自然流产22例，人工堕胎6例。有26例（18.3%）并发母体妊娠期高血压，比例显著高于一般人群（8%），5例（6.1%）妊娠期间并发先兆子痫。 超声发现有5名患者修复部位的压差增加达15 mm Hg，有1名患者需要在分娩后行介入治疗，4.1%的新生儿患有先心病。2001年，Beauchesne发表在美国心脏病学会杂志上的研究记录了更高的妊娠期高血压发生率（30%），他指出与COA相关的主动脉内在病变合并妊娠期间的激素变化可能增加主动脉扩张或破裂的风险。

2.5Ross术后 Ross手术在过去50多年中一直是主动脉瓣病变治疗中不可或缺的选择，越来越多的Ross术后的女性面临妊娠抉择。证据表明多数Ross术后妊娠结局良好［36-37］，但妊娠相关并发症常见［38］，多次妊娠可能增加新主动脉瓣扩张的风险（P＝0.002）［39］。 免于抗凝和改善血流动力学的优点使Ross手术适用于先天性主动脉病变患者［40］，但分娩后的远期结局仍有待考量。

2.6其他 研究显示，大多数左冠状动脉肺动脉异位起源修复术后的无症状患者［41］和同种异体移植物重建右心室流出道后的女性可耐受妊娠［42］，但后者早产和低于胎龄儿的发生率较高。关于永存动脉干根治术后女性的妊娠的报导提示该类患者可正常妊娠［43］。以上三项研究均为首次报导，仍需要进一步验证。

3 围妊娠期管理

3.1孕前评估与避孕 即使经过外科矫正，术后并发症仍可能会对复杂先心病患者的妊娠造成影响。欧洲心脏病协会建议所有先心病妇女在孕前、孕中分别至少接受一次心脏病专家的检查，并在医院进行有计划的分娩［44］。所有合并心脏或主动脉异常的有生育愿望的妇女，都需进行孕前评估［45］。建立包括心内科、妇产科、麻醉科和护理的多学科团队对复杂先心病术后女性进行围妊娠期评估和管理已经成为共识［8，15，19，31-32，43］。 妊娠风险评估包括详细的病史采集、体格检查、胸部X线、十二导联心电图、血氧饱和度、超声心动图、心肺运动试验［21］等，必要时可行心脏MRI、心导管检查和动态心电图监测。目前国际通用的风险评估方法主要有CARPREG评分、ZAHARA评分和世界卫生组织风险分级。纽约心脏学会分级在临床上通常被用于评估是否建议怀孕，但其不能作为预测妊娠预后的唯一指标。孕期肺动脉压增高，尤其是超过体循环动脉压的70%且排除Eisenmenger综合征的患者，因可能存在严重风险而应被劝阻妊娠［44］。对于TOF术后有严重肺动脉返流的女性，应每一或两个月进行一次心脏评估，并特别注意肺动脉返流的严重程度。如果在怀孕期间发生右心衰，应使用利尿剂治疗并卧床休息，对保守治疗无反应的患者，可考虑提前分娩或尝试经导管瓣膜植入术［8］。虽然正常怀孕的生理性负荷也可能引起呼吸困难和心悸，但对任何新发症状都需要仔细地评估［4］。

对于合并严重并发症的患者，妊娠可能是致命的，因而合理的避孕至关重要。鉴于雌激素制剂可能会增加血栓栓塞的风险，2004年加拿大避孕专家共识建议使用仅含孕激素的避孕药，如因月经出血过多而难以耐受，由经验丰富的医师放置含左炔诺孕酮的宫内节育器则安全有效［23］。输卵管绝育是一种永久性的避孕方式，但对于一些患有复杂先心病如Eisenmenger综合征的女性，这种方法存在风险。

3.2围妊娠期抗凝 关于怀孕期间的抗凝策略仍有争议。先心病患者怀孕期间的血栓栓塞风险较高，因为怀孕、Fontan循环［15］、瓣膜置换术后等都是促血栓形成的因素。欧洲心脏病协会指南［8］建议对所有Fontan循环的女性在围妊娠期预防性抗凝，对于计划剖宫产的女性，可在术前24 h降低低分子量肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）剂量。如果分娩必须提前，抗Xa因子药物可作为分娩时机的参考。对于高危女性，可在分娩后6 h开始使用普通肝素。如果计划阴道分娩，可给中、高血栓风险患者输注普通肝素，定期检查部分凝血酶时间，在硬膜外麻醉或预期分娩前至少4～6 h停药。对于低风险患者，可在预期分娩前24 h停用LMWH。美国心脏协会指南指出［46］，对于妊娠前接受抗凝治疗的复杂先心病妇女，怀孕期间是否需要继续抗凝尚无定论，但如果孕妇曾出现血栓栓塞事件或房性心律失常，则应继续抗凝治疗。患瓣膜性先心病的女性妊娠前如果对华法林或等效剂量的其他口服抗凝剂需要量低于每天5 mg，可首选口服抗凝药，如果华法林需要量高于每天5 mg，应在妊娠第6～12周将口服抗凝更换为普通肝素或LMWH［47］。

3.3分娩方式 复杂先心病患者的病情严重程度和心脏功能可作为分娩方式的参考。由于出凝血并发症少，感染风险小，阴道分娩可作为先心病女性的首选分娩方式［2，8，17-18，31，44，46，48］。 但先心病患者的剖宫产率仍然高于正常人群［48-49］。人工助产可能损伤会阴周围组织，导致出血风险增加。椎管内麻醉可减轻分娩疼痛，必要时可用于剖宫产，但需要及时处理由其引起的低血压（10%）［8］。

综上所述，大多数心功能良好且无严重并发症的复杂先心病术后女性的妊娠结局良好，与一般人群相比，其妊娠并发症较常见，虽然多数经处理可完全恢复，但多学科的综合评估和管理必不可少。对于小部分病情严重的患者，由于围妊娠期母体和胎儿的高风险，怀孕通常是禁忌的。围妊娠期抗凝策略尚存争议，近期出现过血栓栓塞事件是抗凝的明确指征。无痛的阴道分娩通常可作为首选分娩方式，必要时也可在椎管内麻醉或全麻下行剖宫产。

最后，由于本文纳入的研究多为生存队列的回顾性研究，样本量较小，且术后远期失访难以避免，研究的结果可能存在一定的偏倚，更确切结论的得出仍需更多的大规模前瞻性研究。