预防牙齿脱矿和促进再矿化药物的研究进展*

严戈辉 赵 今

龋病是严重危害人类口腔健康的主要疾病[1]，虽然已经引入了不同的防龋产品，但龋病仍是最为常见的、高发的口腔疾病之一。在龋病的发生发展过程中,脱矿与再矿化作为一个持续的动力化学反应不断循环着，也成为龋病的防治重心之一[2]。氟化物(fluoride，全文后予以F 缩写代替)作为预防脱矿、促进再矿化的药物具有价格相对低廉、使用方便、操作容易等优势，但在氟的适用浓度、适用的人群、不同类型龋齿的防治效果等方面的作用仍存在争议。生物矿化物质可以保护未感染的牙本质，最大限度地保存牙体组织，主要包括酪蛋白磷酸肽无定形磷酸钙(casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate，全文后予以CPP-ACP 缩写代替)、纳米羟磷灰石(Nano-hydroxyapatite,全文后予以n HA 缩写代替)、生物活性玻璃，仿生多肽等，为牙齿的修复与保护提供了新的方向，改变了龋齿治疗的方案。天然药物在预防龋方面也是目前的研究热点之一[1]，但对于它的多种有效成分及作用机制等仍有待探讨。本文概括了国内外的研究进展，将从上述三个方面对预防牙齿脱矿和促进再矿化的药物进行系统的综述。

1.氟化物(F)

氟化物常添加到水、牙膏和漱口液中来防龋，通过改变牙釉质表面的晶体成核，从而影响脱矿和再矿化过程[3]。Soares LE 等[4]研究发现可乐处理后的牙釉质厚度显著低于可乐和多乐氟或双重氟制剂的联用。F 可保护牙釉质，不会造成表面粗糙度的增加和釉质组织的损失。Thurnheer T 等[5]发现使用浓度在400 至1400ppm 氟化钠不会影响细菌数量及生物膜的生长，同时可以完全防止脱矿。Creeth JE 等[3]发现随着F 的浓度的增大，牙釉质抗脱矿和再矿化的能力增强。

现有的研究显示，矿物质的损失量与F 浓度密切相关，同时对窝沟龋和平滑面龋的疗效存在差异，而且当浓度达到4×10-6时可导致氟斑牙或其他的毒副作用，它促进再矿化的能力又受到钙、磷酸盐离子的影响，长期使用口腔内的细菌会产生抗氟性[5]。为了减少F 的副作用同时增强防龋效果，合理控制氟制剂浓度的同时联合新型的材料或天然药物，更大的发挥有效性，同时降低不稳定性，减少毒副作用发生的风险。

2.生物矿化物质

生物矿化物质具有优良的安全性、稳定性及生物相容性,可以通过改变离子循环和牙齿中的胶原蛋白来治疗龋病、牙本质过敏、正畸白斑等，CPP-ACP、n HA、生物活性玻璃、仿生多肽间的联合或配合氟化物、金属离子、中药使用，有望开拓防龋药物的新纪元。

2.1 CPP-ACP CPP-ACP 是酪蛋白磷酸肽的纳米复合物，能将非晶态钙吸附于在牙齿表面，通过形成磷酸钙储库，减缓离子的活动，有助于维持过饱和状态[6]，从而起到缓冲和保护牙齿的作用[6]；可以添加到氟化物、粘接剂、渗透树脂、护牙素或者联合激光治疗，预防早期龋和促进再矿化[6]。Bajaj M 等[7]发现CPP-ACP 组与磷酸三钙组相比有更多的矿化成分，显示出更优的再矿化作用。Wierichs RJ 等[8]发现氟化钠加CPP-ACP 可以使牙本质龋发生再矿化，氟化物与CPP-ACP 具有协同作用[9]，更适合于治疗龋均高的患者[8]。

2.2 n HA n HA 可使釉质脱矿区表面的无机、有机组分中的活性基团发生化学结合反应，作为成核中心，提供钙磷及羟基，促进再矿化，同时崩解残余的胶原网状结构，减少细菌吸附，抑制菌斑的形成，从而减少牙釉质和牙本质表面下病变的脱矿。通过使不同离子与n HA 发生化学键或离子键的结合来增强性能，例如：Jayasree R 等[10]发现锶通过促进人牙髓干细胞的体外增殖、分化和矿化来产生牙本质干细胞，从而产生牙本质；Nozari A等[11]的实验的结果表明纳米氟化银的再矿化功效最强，同时银离子可以增强抗菌作用。

2.3 生物活性玻璃 生物活性玻璃由多种无机离子组成，能渗入牙本质小管内促进矿化晶体形成，完全封闭小管，保护牙齿表面免受酸侵袭同时促进牙本质表面矿化[13]。Taha AA 等[12]发现用含氟生物活性玻璃处理后可以形成显著的牙釉质再矿化，它处理后的脱矿样本表面粗糙度和光反向散射强度类似于牙釉质。Shirazi M 等[13]发现生物活性玻璃添加到玻璃离聚物粘固剂中以增强磷酸钙在相邻牙齿结构中的沉积，可显着降低正畸托槽下牙釉质脱矿的深度。Chinelatti MA 等[14]发现用生物硅酸盐活性玻璃材料处理后的牙釉质和牙本质的表面损失值最低。

2.4 仿生多肽 仿生多肽是先从人体蛋白中筛选出有特定功能的多肽序列，再通过体外合成的方法得到的具备相同序列及重要生理功能的多肽[15]；它通过改变多肽序列，从而达到改变胶原或蛋白质的目的，影响离子转换和羟基磷灰石的沉积过程，进而改变脱矿和再矿化的过程。Bagheri GH 等[15]发现富亮氨酸釉原蛋白多肽在体外能模拟釉原蛋白功效，促进脱矿釉质仿生再矿化，引导无定形磷酸钙转变为有序排列的磷灰石晶体，调控釉质再矿化。Liang 等[16]发现经8DSS 处理后的脱矿本质表面粗糙度下降，牙本质小管内及管间的胶原纤维被大量钙、磷元素比值接近羟基磷灰石新生矿物晶体包裹。

3.天然药物

天然药物的使用历史悠久，各种天然药物及其衍生物、活性化合物抑制脱矿和促进再矿化的机制不同于氟化物，可能是通过减缓有机基质的化学降解和龋损深部矿物质损失的过程，为再矿化的缓慢过程留出时间，有利于龋损深部的离子沉积，具有保护牙釉质和牙本质免受侵蚀的作用，被视为持久改善最终结合的有效策略之一。天然药物种类繁多，本文就研究较多的茶和葡萄籽为例进行概述。

3.1 茶 茶作为饮品已有上千年的历史，目前的研究发现茶及其有效成分如酚类物质、儿茶素等对牙齿有保护作用，可以促进早期釉质龋再矿化，减少牙本质矿物质损失，抑制不同金属蛋白酶的活性[17]。Passos VF 等[17]发现表没食子酸儿茶素-3-没食子酸盐、茶黄素-没食子酸盐衍生物、绿茶、红茶都能保护牙本质免受侵蚀。Jose P 等[20]发现在使用CPP-ACP 之前涂布茶提取物，可以促进牙本质的显微硬度，稳定牙本质胶原蛋白。He L 等[21]发现茶多酚和n HA 连用，具有抗菌和促进再矿化的双重作用。

3.2 葡萄籽 葡萄籽含有大量的多酚化合物，如没食子酸、儿茶素及原花青素(proanthocyanidin，PA)等[19]；葡萄籽提取物能增强牙本质胶原的稳定性[22]；PA 是再矿化能力较弱的牙本质生物修饰剂，将PA 与强效再矿化剂结合(CPP-ACP、F 等)，增加了脱矿胶原基质对胶原酶降解的抗性，用于胶原蛋白的交联[19]，降低胶原降解的程度和羟脯氨酸的释放。

4.小结

在龋病防治的过程中，再矿化是微创口腔医学的基石之一。预防牙齿脱矿和促进再矿化的药物优缺点各不相同，F 是最早应用于临床预防龋齿的药物，抗感染和再矿化能力得到了广泛认可，但因其稳定性较差，使用过度会出现氟中毒的不良反应，限制了其在临床上的使用，然而近年来通过与生物矿化物质的联合使用，拓宽了F 的应用人群。生物矿化物质属于后起之秀，有许多传统材料不可比拟的优势，但因其防龋机制尚不明确、价格相对较高等在临床上使用有限，有待于对其机制和性能的进一步研究。高效低毒的天然药物虽然已有数千年的使用历史，但对于它的了解和应用仍是沧海一粟，以期未来利用新兴的科学技术和研究方法，将传统中医药发扬光大。不同的防龋药物对预防脱矿及促进再矿化的效果可能受到实验方式、环境因素、社会因素、受试人群、医师的治疗方式和操作方式等的影响，不同研究者的研究结果间存在一定差异。不同材料和药物间的联合使用，可能会改变防龋的机制，促进再矿化预防脱矿。相信随着各领域的学者继续努力及应用更加灵敏精密准确的检测仪器，进一步研究以阐明这些药物的作用机制并考虑酶的抑制和有机基质缓冲剂作用等其他变量，通过传统药物和新鲜材料的结合，寻找到最为安全有效的预防和控制龋齿的药物，提供更佳的临床应用前景。