肥厚型心肌病合并心房颤动患者的血栓栓塞风险临床研究

闫丽荣，樊朝美，安硕研，杭霏，王莉，张宇辉，张健

作者单位:100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科（闫丽荣），心力衰竭中心(樊朝美、安硕研、杭霏、张宇辉、张健)，临床药理中心（王莉）

肥厚型心肌病（HCM）是常见的常染色体显性遗传性心脏病，主要形态学特征为非对称性左心室肥厚，主要累及室间隔基底部[1]。心房颤动（房颤）是HCM患者常见的心律失常，患病率高达20%～25%，且明显增加HCM患者的缺血性脑卒中、心力衰竭及心血管死亡风险[1-5]。目前，HCM诊断及管理指南不建议使用CHA2DS2-VASc评分评估HCM合并房颤患者的血栓栓塞风险。2015年，英国伦敦大学学院心脏病医院遗传心脏病研究中心在继“肥厚型心肌病心脏猝死风险评估模型（HCM Risk-SCD）”之后，通过多中心大样本临床研究提出了“肥厚型心肌病血栓栓塞风险预测模型（HCM Risk-CVA）”，该模型可定量评估HCM患者5年血栓栓塞发生风险[6]。目前，国内尚缺乏HCM合并房颤患者的血栓栓塞风险及心血管死亡风险的大样本研究。本研究回顾性地随访中国人群HCM合并房颤患者，分析其血栓栓塞风险及心血管死亡风险，并探索HCM Risk-CVA模型在中国人群中的适用性。

1 资料与方法

研究对象：连续纳入2005-01至2015-06期间就诊于中国医学科学院阜外医院的HCM合并房颤患者。排除系统性疾病、二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄、感染性心内膜炎及就诊前或随访期间行人工瓣膜置换术的患者[7]。

HCM诊断标准为：超声心动图或心脏磁共振成像显示左心室（LV）舒张末期最大室壁厚度≥ 15 mm，或左心室最大室壁厚度为13 mm或14 mm伴HCM家族史，同时排除高血压、心肌淀粉样变性等其他导致心肌肥厚的疾病；左心室流出道梗阻：静息或诱发状态下左心室流出道压力阶差峰值≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[8]。阵发性房颤：自发终止或经过干预后7天内终止；持续性房颤：房颤持续时间＞7天[9]。

资料收集：基线时间为确诊HCM及房颤后第一次就诊于我院的时间。通过首次临床评价收集性别、诊断年龄、病史、超声心动图等基线信息。利用住院、门诊复查及电话随访等方式获得生存资料及其他临床数据，通过资料查询和随访获得事件发生时间及具体情况。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

研究终点：主要研究终点是血栓栓塞事件，包括缺血性脑卒中和系统性栓塞[7]。次要研究终点是全因死亡，包括[10，11]：（1）心原性猝死：心脏骤停给予心肺复苏及植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）恰当放电等同于心原性猝死；（2）慢性心力衰竭相关死亡；（3）缺血性脑卒中相关死亡；（4）围术期死亡：侵入性操作相关的死亡（包括经皮室间隔酒精消融术、Morrow术或改良Morrow术）；（5） 由非心血管相关原因所致的死亡。

HCM Risk-CVA适用性分析：根据HCM Risk-CVA模型，将患者分为：低危（血栓栓塞风险0%～＜1.5%）、血栓栓塞中-低危（血栓栓塞风险1.5%～＜3.0%）、血栓栓塞中-高危（血栓栓塞风险3.0%～5.0%）、高危（血栓栓塞风险＞5.0%）。具体计算公式见参考文献[6]，包括年龄、房颤、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、左心房内径、LV最大室壁厚度及是否合并血管疾病等变量。我们将根据该模型计算患者血栓栓塞风险，并根据实际随访结果对该模型进行验证。

统计学分析：统计学处理采用SPSS 24.0软件包。计量资料以±s表示，正态分布计量资料组间比较采用t检验进行分析，非正态分布计量资料组间比较采用秩和检验。计数资料以百分数表示，组间比较采用卡方检验进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。血栓栓塞事件和心血管死亡事件预测因子采用多因素COX风险回归模型进行分析。HCM Risk-CVA模型对中国HCM合并房颤患者的适用性分析采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）进行评价。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 356例患者基线临床资料（表1）

本研究共连续纳入HCM合并房颤患者356例。基线平均年龄（56.4±12.6）岁，男性占63.2%，阵发性房颤患者占82.0%。132例（37.1%）患者存在静息或激发状态下左心室流出道梗阻。首次记录到房颤患者的平均年龄为（55.0±12.3）岁，其中128例（36.0%）患者在50岁前出现房颤，176例（49.4%）患者的房颤出现在HCM诊断之前，其中170例（47.8%）因房颤为首发原因就诊继而确诊为HCM。其余180（50.6%）患者在HCM确诊后1个月至36年出现房颤。

表1 356例患者基线临床资料（±s）

表1 356例患者基线临床资料（±s）

注：TIA：短暂性脑缺血发作

年龄(岁) 56.4±12.6 β受体阻滞剂 276 (77.5)

2.2 抗凝治疗及心血管死亡情况随访分析及COX回归分析

331例（93.0%）患者完成了随访。平均随访时间为（5.0±2.6）年。60例（18.1%）患者在随访期间持续接受了抗凝药物治疗，均无血栓栓塞事件发生。其余271例（81.9%）患者因担心出血及不便监测国际标准化比值（INR）未接受抗凝药物治疗，在未接受抗凝治疗的患者中，39例（14.4%）患者发生了血栓栓塞事件，包括35例（12.9%）缺血性脑卒中和4例（1.5%）系统性栓塞。未接受抗凝治疗的患者血栓栓塞事件发生率为2.5%/年。

多因素COX回归分析显示，左心房内径（HR=1.07，95%CI：1.03～1.12，P＜0.01） 和 既 往缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作史（HR=6.05，95%CI：2.77～13.24，P＜0.01）是血栓栓塞的独立预测因子。

331例患者中有33例（10.0%）患者在随访期间发生了心血管死亡（15例心原性猝死，11例心力衰竭，5例缺血性脑卒中，2例围术期死亡），1例患者死于肝脏恶性肿瘤。HCM合并房颤患者心血管死亡发生率为1.9%/年。

多因素COX回归分析显示，非持续性室性心 动 过 速（HR=2.87，95%CI： 1.21～6.82，P=0.01）及 NYHA Ⅲ /Ⅳ（HR=2.56，95% CI：1.22～5.38，P=0.01）是HCM合并房颤患者发生心血管死亡的独立预测因子。

2.3 HCM Risk-CVA模型适用性分析

根据HCM Risk-CVA模型对未接受抗凝治疗患者的血栓栓塞风险并进行分层。在未接受抗凝治疗的271例患者中，7例（2.4%）为低危，50例（18.5%）为中-低危， 135例（49.8%）为中-高危，79例（29.2%）为高危。由于三级医院的入选偏倚，低危患者较少，故将患者分为两组，即低-中危组（血栓栓塞风险≤5%，n=192例）和高危组（血栓栓塞风险＞5%，n=79例）。随访期间，低-中危组中，18例（9.4%）患者发生血栓栓塞事件，包括15例缺血性脑卒中和2例系统性栓塞；高危组21例（26.6%）患者发生血栓栓塞事件，包括19例缺血性脑卒中和2例系统性栓塞。高危组血栓栓塞事件年发生率显著高于低-中危组（5.2%/年 vs 1.6%/年，P＜0.01）。两组实际发生血栓栓塞事件的Kaplan-Meier生存曲线见图1。

图1 低-中危组和高危组血栓栓塞事件的Kaplan-Meier生存曲线

采用受试者工作特征（ROC）曲线对HCM Risk-CVA模型进一步评价，该模型预测血栓栓塞风险的 ROC 曲 线 下 面 积 为 0.65（95%CI：0.54～0.76，P＜0.01），提示该模型对于HCM合并房颤发生血栓栓塞风险具有一定的预测作用（图2）。

图2 HCM Risk-CVA模型预测血栓栓塞风险的受试者工作特征（ROC）曲线

3 讨论

本研究为目前国内大样本HCM合并房颤患者的血栓栓塞风险和心血管死亡风险研究，平均随访（5.0±2.6）年，结果显示，HCM合并房颤患者的血栓栓塞事件发生率及心血管死亡率均较高，并进一步探索发现HCM Risk-CVA模型可识别出血栓栓塞高危患者，对中国人群HCM合并房颤患者发生血栓栓塞风险有一定的预测价值。

房颤是HCM患者最常见的心律失常之一，研究显示HCM患者房颤的发生率是普通人群的4～6倍[3，12]。既往研究及荟萃分析显示，HCM合并房颤的患者预后更差， 血栓栓塞发生率更高[13，14]。HCM患者房颤的发生机制可能与左心室舒张功能不全、二尖瓣反流、心肌缺血及自主神经系统功能紊乱等有关[15]。由于临床症状无特异性，即刻心电图检查难以记录到房颤发作，因此HCM患者首次发生房颤的时间很难确定[16]。既往研究显示，25例（23.36%）患者在HCM确诊之前记录到房颤[3]，本研究中176例（49.4%）患者在HCM确诊前记录到房颤，高于既往研究，包括47.8%的患者以房颤为首发症状就诊，因此临床工作中有必要对初诊房颤患者进行超声心动图检查进一步明确有无HCM。

血栓栓塞事件引起高致残率、高死亡率，给家庭和社会带来巨大的经济负担。既往多项研究探索了HCM患者中血栓栓塞发生情况。欧洲一项多中心研究显示，平均随访6年，HCM患者5年和10年血栓栓塞事件累积发生率分别为2.9%和6.4%[6]，而HCM患者发生房颤后，其血栓栓塞发生率将大大增加。一项纳入了109例患者的临床研究显示，HCM患者发生房颤以后，平均随访3.5年，未接受抗凝治疗患者缺血性脑卒中发生率高达39%[3]。Rowin等[17]对304例HCM合并房颤患者随访4.8年，未接受抗凝治疗患者血栓栓塞事件发生率为14%。本研究在较大样本量中总结分析了中国人群HCM合并房颤患者的血栓栓塞发生率，平均随访5年，未接受抗凝药物治疗的患者血栓栓塞事件发生率为14.4%，年发生率为2.5%。

根据2014年欧洲心脏病学会（ESC）的HCM诊断与管理指南，HCM合并房颤的患者均应接受长期抗凝治疗来降低血栓栓塞发生风险[1]。Rowin等[17]研究显示，HCM合并房颤接受抗凝治疗的患者血栓栓塞事件发生率显著低于未接受抗凝治疗的患者（2.0% vs 14.0%，P＜0.01）。Guttmann等[6]研究亦显示抗凝药物治疗可以使HCM合并房颤患者血栓栓塞风险降低54.8%。本研究中，接受抗凝治疗的患者血栓栓塞风险显著低于未接受抗凝治疗的患者（0.0% vs 14.4%，P＜0.01）。但由于本研究中接受抗凝治疗的患者较少，因此应该谨慎解读，同时需要更大样本研究证实HCM合并房颤患者的抗凝疗效。

既往多项研究显示，房颤明显增加HCM患者的心血管死亡率[3，13，14，18]。然而不同研究报道的HCM合并房颤患者的心血管死亡率有所差异，3%/年 ～6.9%/年不等[3，19]。Yashiro等[20]对 102 例 HCM合并房颤患者随访（12.1±7.3）年，22例（18%）患者发生了HCM相关的死亡。本研究在较大样本中总结分析了中国人群中HCM合并房颤患者的心血管死亡率1.9%/年，约是HCM人群的2倍[4]。

CHA2DS2-VASc评分对于普通人群房颤发生血栓栓塞风险的预测价值已得到证实[21]，然而对于HCM合并房颤患者发生血栓栓塞风险的预测价值非常有限[17]。目前指南不建议应用CHA2DS2-VASc评分预测HCM合并房颤患者发生血栓栓塞风险。为定量评估HCM患者的血栓栓塞风险，2015年Guttmann等[6]在一项纳入了4 817例患者的多中心回顾性研究中建立并验证了HCM Risk-CVA模型，该模型可具体计算HCM患者5年内发生血栓栓塞风险，该研究亦证实CHA2DS2-VASc评分不能准确地评估HCM合并房颤患者的血栓栓塞风险。本研究根据HCM Risk-CVA模型计算结果将患者分为低-中危组及高危组，结果显示随访期间高危组血栓栓塞实际发生率显著高于低-中危组（P＜0.01）；此外，ROC曲线下面积为0.65（P＜0.01），均提示HCM Risk-CVA模型对中国人群HCM合并房颤发生血栓栓塞风险具有一定的预测作用。

本研究存在一定的局限性：单中心、非随机观察性研究，三级医院高危患者多，存在一定的选择偏倚。本研究中接受抗凝治疗的患者较少，因此抗凝治疗对HCM合并房颤患者的获益需要进一步研究。