结合2015版ATA指南浅谈分化型甲状腺癌外科治疗领域新动向*

孙荣昊，蔡永聪 综述， 李超 审校

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 头颈外科

作为头颈部最常见恶性肿瘤，分化腺甲状腺癌(diffentiatel thyroid carcinoma,DTC)近年来发病率上升迅速，故DTC外科规范化治疗受到世界各国头颈外科医师的高度重视。经过近10年的发展与探索，目前国内DTC的治疗已经逐渐走向规范化、个体化、精准化，虽然美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)最新版本指南[1]在2015年进行了更新，但其规范化治疗中的争议问题颇多，笔者借此文浅谈分化型甲状腺癌外科治疗领域的新动向，并结合2015版ATA指南浅谈自己的体会，望与同道分享。

1 DTC的分子标志物检测及术前相关检查

分子病理层面的检测对DTC的诊断、治疗和判断预后均具有极其重要的价值。Johns Hopkins医院的Ralph P.Tufano教授阐述了一项包含来自9个国家的2 470名甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)患者的循证医学研究结果，他指出BRAF V600E基因突变与PTC的复发、淋巴结转移、包膜外浸润和肿瘤分期密切相关，突变阳性患者以上4项临床事件的发生风险分别是阴性患者的1.93、1.32、1.71和1.70倍[2]。来自Helen F.Graham肿瘤中心的Robert L.Witt教授在讲座中进一步提出PTC中存在70%的BRAF和RAS点突变或RET/PTC重排，其中BRAF点突变的检出率高达45%，且特异性良好，而甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)中亦存在近70%的RAS点突变或PAX8/PPARγ重排，所有这些基因的改变将激活有丝分裂蛋白激酶通路，从而影响DTC的发生与演进[3]。他主张在术前进行BRAF、RAS、RET/PTC和PAX8/PPARγ基因的单独或联合检测，原因有三：其可帮助明确细针细胞学穿刺(fine needle aspiration cytology,FNAC)不能明确的20%～30%甲状腺结节(thyroid nodule,TN)性质，从而减少不必要的诊断性腺叶切除；帮助制定个体化的手术方案和术后治疗，减少全切率；提高FTC的诊断特异性。而在2015年ATA指南[1]中也首次将分子病理标记物加入风险分层系统中，提出在全面考虑临床病理和超声特征后建议行BRAF基因突变或7-基因突变(BRAF、RAS、RET/PTC，PAX8/PPARγ)的检测。同时Witt教授也提出术前在超声引导下对可疑病变部位进行针对性FNAC能够提高细胞学诊断结果的稳定性和准确性，新版ATA指南[1]中也尤其强调对超声怀疑的最小直径>8～10mm的淋巴结行超声引导下穿刺活检，并且推荐将术前增强CT/MRI作为彩超的补充检查，对侵袭性肿瘤、多发性病变和较大的转移性淋巴结做进一步评估。以色列的Shlomo Merchavy教授就4D MRI这一新颖的术前影像检查手段的革新进行了介绍，并对其在甲状旁腺的定位方面的作用进行了详细论述，给笔者留下了较深印象。

2 DTC的手术实施与原发病灶处理

每一次成功的手术实施都是以良好的医患沟通为前提，2015版ATA指南[1]尤其强调：围手术期最为重要且不可忽视的环节是与患者的正确沟通、告知、评价。Georgia医学院的David J. Terris教授就此问题发表了自己的意见，他认为一个合格的外科医师应该具备将术前准备、具体手术方式、术后护理以及病理评价等所有相关信息如实正确的呈现给患者的能力，有效的外科治疗是建立在医患共同合作的基础之上的，医生的决定应该充分考虑患者的意愿，这一点尤其值得国内同行注意。Terris还根据目前美国医疗的具体环境，提倡经过合理的筛选和严格的术后护理，多数DTC手术能够在门诊安全有效的完成从而提高周转率，其所在机构历时6年纳入1 311例患者的对比研究显示：门诊甲状腺手术量从2006年的59.7%逐年上升至2013年的92.3%；门诊手术者(0.9%)的再次手术率比住院手术者(3.2%)更低；随着门诊手术量的上升并发症率并没有明显变化[4]。笔者认为考虑到诸如术后出血等致命性并发症的存在，对门诊手术还是应该持谨慎态度，如美国其他学者建议的3天住院手术方案也许更佳[5]。

随着科学技术的发展成果惠及医疗，除传统开放式手术方式不断提高外，腔镜手术与机器人手术也相继问世并应用于临床。Terris认为腔镜手术是安全有效的，他团队经手的260例腔镜手术患者中暂时性喉返神经(recurrent laryngeal nerve,RLN)损伤和低钙血症的发生率仅为3.8%和2.3%，仅1名患者出现蜂窝组织炎，与传统开放手术18.5%的总并发症率相比，其6.5%的发生率更低[6]。相反，尽管机器人手术已经在北美获得许可，但Terris却认为现在应该考虑暂缓，他认为诸如：哪些患者能够从机器人手术中获益，哪些医师具备开展该手术的资格，在大型医疗机构中的应用是否应该受到一定限制，诸如臂丛神经功能障碍等潜在并发症的评估如何等问题在临床全面开展之前必须明确。尽管如此，大会中的多数学者还是推崇机器人手术的，David M. Cognetti教授在他的讲座中就明确支持经口实施机器人手术，认为其安全有效。Arkansas大学医学院的Brendan C.Stack教授更是通过自己的一项meta分析研究结果阐明机器人甲状腺切除术是微创、安全、可行的，与传统的开放式手术和腔镜手术相比，仅手术时间有所延长，平均43.5分钟，但并发症率并无明显差异[7]。

对于原发灶处理的术式选择，美国同行还是强调应以临床分期和风险分层为基础进行个体化的选择。纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)的Ashok R. Shaha教授强调甲状腺外科医师不但在手术方面需要加强专门的内分泌外科培训，还需强调多学科综合治疗的思维，既要做到合理治疗，也要避免过度治疗。他认为原发灶的切除范围要积极参照指南，尤其应该注意2015版ATA指南[1]较2009版对全切术的指征作了明显修订，提出对于肿瘤直径>4cm、包膜外浸(T4期)、确切淋巴结转移(N1)、确切远处转移(M1)的高危组患者推荐采用。笔者认为从全切指征中原发灶体积的临界值从过去直径>1cm改为>4cm可见，尽管全切术有利于后续放射性碘131(radioactive iodine,RAI)消融术和促甲状腺激素(thyroidstimulating hormone, TSH)抑制治疗，但美国就原发灶切除范围的观点已由过去的激进转向趋于保守，这一变化大体是考虑到全切术后并发症率明显升高[8]，权衡利弊后作出的决定，西方国家的观念正向亚洲靠拢，直径>4cm与我国指南推荐一致[9]。但Shaha教授仍提醒大家所谓的全切并不意味能够沿甲状腺包膜以外做所有腺体的真正全切，因为出于对旁腺的保护，甲状腺背膜及部分腺体常有保留，故全切术后序贯进行RAI等辅助治疗仍十分必要。新版指南[1]同时指出肿瘤直径<1cm的低危组患者初次手术行单侧腺叶切除即可，但就肿瘤直径介于1～4cm的cN0患者，术式的选择却模棱两可，MSKCC头颈外科利用回顾性分析比较了这部分患者采用两种不同术式后在长期生存率、复发率、局部和远处转移率的差异，结果显示[10]腺叶加峡叶切除术和全切术的远期效果相似，而前者能保留部分腺体避免患者术后终身需要甲状腺激素替代治疗，能最大限度的减少过度治疗的发生，因此Shaha推荐对于良好病理亚型的低、中危组患者行腺叶加峡叶切除术。

3 DTC的颈部淋巴结处理

近年来，DTC颈部淋巴结清扫(lymph node dissection,LND)的适应症与清扫范围等问题逐渐成为临床争论的焦点。目前世界各大指南[11]在颈侧LND应用的观点基本保持一致：对颈侧区cN0患者行预防性LND不被推荐，仅推荐对颈侧区cN1的患者施行治疗性LND[11]。Stack教授在会中谈论了自己对侧颈LND的认识，他鼓励在术前充分利用彩超等现代检查仪器行侧颈区淋巴结状态评价，更推荐采用FNAC获得定性结果；考虑到预防性LND对于无病生存率和复发率并无显著影响[12]，故其对此持保留态度；而治疗性LND有确切的临床价值，LND范围应该至少包括IIa，III，IV和Vb区[13]。然而，在中央区淋巴结清扫(central neck dissection, CND)，尤其是cN0患者行预防性中央区淋巴结清扫(prospective central neck dissection,pCND)的适应证上各国指南[11]却争议明显，总体来说西方国家的态度较为保守，而亚洲国家相对激进。笔者前期的meta分析研究评估了CND对DTC的治疗价值，结果发现施行CND可能降低DTC复发风险，但同时增加了总并发症及低钙血症的发生率，而对喉返神经麻痹无明显影响[14]，故笔者认为CND是把双刃剑，有利有弊，应该充分考虑每个患者的具体情况、疾病分期和复发风险分层结果，尽量遵循分层个体化治疗的趋势，严格掌握适应证。来自Harvard医学院的Gregory W. Randolph教授谈及2015版ATA指南[1]时指出新版指南在CND的适应证上变化不大，推荐对于中央区cN1患者施加治疗性CND；而对于中央区cN0患者，早期(T1和T2)的低危者单纯行甲状腺切除已经足够，仅建议对局部晚期(T3和T4)、存在侧颈转移(cN1b)或后续治疗需要者考虑给予pCND(单侧或双侧)。以色列的Avi Khafif教授更是对CND的细节问题发表了自己的看法，其指出同侧颈静脉角和气管旁的淋巴结转移率最高，并且这两处非常容易出现隐秘性转移，而有经验的外科医师行CND后的并发症率较低，故其认为进行同侧的CND是必要的。Khafif教授进一步谈及近期的一项研究，在以环状软骨为界将气管旁区分为上下两区后，对31侧DTC的气管旁淋巴结进行了连续性清扫，结果发现上区的手术标本中并没有发现转移性淋巴结，甚至未见正常淋巴结组织，而所有转移性淋巴结或正常淋巴结组织都集中于下区，故他认为CND时，下区必须常规彻底清扫，而常规对上区进行清扫值得商榷[15]。

4 DTC术后主要并发症的预防和应对措施

面对术后并发症，外科医师应该全面认识，高度重视，防胜于治为基本策略。新版ATA指南[1]强调外科医师应随时与患者以及后续治疗的各经治医师之间保持及时有效的信息沟通。针对RLN损伤的防治，指南[1]推荐所有患者术前接受发音功能检查，包括患者的主观感受和医生所作的客观评估；而对于术前功能发音存在异常、肿瘤向后侵袭甲状腺后被膜、伴有广泛颈部淋巴结转移或曾接受颈后上胸部手术等可能增加RLN损伤风险的患者，术前推荐喉镜检查；值得注意的是新版指南[1]明确指出主动解剖与被动规避RLN相比，前者RLN损伤概率更低，故推荐术中主动解剖显露RLN，但会中Tufano教授提醒各位，采用超声刀进行神经解剖时，其工作的安全距离是1毫米，并且冷却时间应该超过10秒[16]。同时新版指南[1]还首次提出在解剖甲状腺上极时应尽量在可视下解剖保护喉上神经外支(external branch of the superior laryngeal nerve, EBSLN)，操作上应紧贴甲状腺包膜，最好骨骼化甲状腺上极血管[17], 尽可能避免EBSLN损伤。必要时可采用术中神经监测仪(intraoperative neural monitoring, IONM)辅助EBSLN解剖，来自Harvard医学院的Claudio R. Cernea教授提示IONM在用于确认EBSLN时，超过80%的病例能够观察到1～2毫安的肌电信号的改变，并且指出胸骨甲状肌喉端是定位EBSLN的重要解剖标志[18]。但与过去相比，西方国家不再一味强调IONM在神经保护上的作用。

当谈及低钙血症防治时，Tufano教授强调术后甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)水平对症状性低钙血症的预测作用，他报告术后PTH水平每升高10pg/mL，症状性低钙血症的发生风险将下降43%[19]。然而，Cernea教授却指出与术后PTH相比，术后第一天清晨钙离子水平测定更加高效且经济，其对术后低钙血症预测的敏感性达到45.6%，特异性近88.9%，准确性为76.7%[20]。来自Boston大学医学中心的J. Pieter Noordzij教授建议术后常规给予口服钙剂支持，这样有利于减少低钙血症的发生率，从而缩短住院时间；另外术后维生素D3的补充，应基于低钙血症是否由维生素缺乏引起，故其推荐术前进行维生素D水平的测定[21]。Jason C. Nellis教授还进一步指出血镁与血钙水平存在共同的变化趋势，伴有低血镁的部分低钙血症患者可以通过静脉补充镁剂纠正低钙症状。2015版指南[1]也在手术操作上强调术中应尽量保留甲状旁腺及其血供，为了达到这一预期，笔者认为术中所有的操作应轻柔，进行精细化甲状腺被膜解剖，尤其注意甲状旁腺最易出现的甲状腺背面与甲状软骨下角水平处和下极外侧近甲状腺下动脉入腺体周围[22]。

5 DTC规范化管理其他相关焦点问题

与DTC规范化外科治疗相关的一些焦点问题也在2015版ATA指南[1]中进行了解释。例如妊娠期DTC的管理，指南建议妊娠早期细针穿刺细胞学(fine needle aspiration cytology,FNAC)证实的DTC可以通过超声检查进行密切随访；倘若在妊娠24至26周之前明确诊断，如若肿瘤保持稳定则应在产后接受手术，而一旦发现肿瘤迅速生长，或超声怀疑颈部淋巴结转移者，应该考虑在妊娠后期进行手术；妊娠后期发现肿瘤，则应尽量在产后接受手术；FNAC可疑或确诊的DTC孕妇，建议TSH控制在0.1～1.0nU/L。对于需要二次手术的高危组DTC患者，指南推荐行甲状腺全切术，如果淋巴结受侵，还推荐同期行治疗性颈淋巴结清扫术。值得一提的是本次大会还特别强调了儿童DTC规范化管理的重要性，并进行了专题讨论。总体而言，通过本次参会，笔者深切的感受到在当今DTC发病率明显递增的大背景下，外科医师渴望对DTC实现更为科学规范化管理的愿望愈发强烈，许多学者为了实现这一目标做出了巨大努力，2015版ATA指南对许多外科相关热点争议问题进行了新的解释或修改，它的推出无疑将进一步推动甲状腺外科更好更快发展，使更多的DTC患者从规范化的分层个体化治疗中获益。

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