阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与肥胖相关的研究进展

王扬 朱鲁平 陈仁杰，

OSAHS是现今最常见的睡眠呼吸障碍性疾病,很多人对此疾病不加以重视,亦不进行相关治疗。近些年来,社会上越来越多的人被此疾病困扰,严重地降低了他们的生活质量。尤其是合并肥胖的患者,更大程度地将自己暴露于心血管疾病和内分泌紊乱的危险因素下。

1 OSAHS与肥胖定义、诊断标准

OSAHS是指在每夜7h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上,或睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index,AHI）≥5。呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻气流停止持续时间≥10s。低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度较基础水平降低超过50%以上,并伴血氧饱和度（SaO2）下降超过4%。在临床上表现为在睡眠过程中反复发生上气道完全或部分塌陷,伴有打鼾、血氧饱和度频繁下降,从而造成睡眠中断和睡眠破碎、白天嗜睡、晨起头痛、注意力不集中等症状。

多导睡眠图（polysomnogram,PSG）是诊断OSAHS的金标准[1],AHI用来判断OSAHS的病情程度：5～20 次/小时为轻度,21～40 次/小时为中度,＞40 次/小时为重度[2]。

世界卫生组织（WHO）将体重过重和肥胖定义为对健康有风险的异常或过量的脂肪积聚。目前国际上常用来衡量人体胖瘦程度的指标为体重指数（body mass index,BMI）,BMI=体重（kg）/身高2（m）,WHO标准认为BMI在18.5～24.9kg/m2时为正常,25.0～29.9kg/m2 为偏胖,30～34.9kg/m2是肥胖,35～39.9kg/m2为重度肥胖,≥40kg/m2为极重度肥胖[3]。

2 肥胖者OSAHS的发生现况

众所周知,肥胖是OSAHS的独立危险因素,随着全球肥胖率的增加,睡眠呼吸暂停的发病率也增加。与BMI正常的人群相比,BMI高的人群OSAHS风险显著增高,其中BMI≥35kg/m2的人群差异最显着[4]。据相关文献表明,所有诊断为OSAHS的患者中有70%都患有肥胖,三度肥胖患者（即BMI＞40kg/m2）的OSAHS发病率比一般人群高12至30倍[5]。黄祥亚等[6]通过对非肥胖组和肥胖组OSAHS患者的对比研究也证实了OSAHS与肥胖关系密切,且肥胖能在一定程度上加重OSAHS患者的病情严重程度。这一发现具有临床意义,因为肥胖是OSAHS的可改变的危险因素。在一项研究中显示,体重增加10%可预测AHI增加32%[7]。体重减轻可以改善OSAHS患者的症状,特别是对病态肥胖患者,效果更佳[8]。

Maxwell O.Akanb等在尼日利亚对744例参与者采用STOP-BANG问卷来评估OSAHS风险,发现206名（27.7%）受访者是肥胖（BMI≥30kg/m2）的。STOP-BANG问卷调查结果显示,共有307名（41.3%）受访者得分≥3,而37例（4.9%）得分≥5。非肥胖者中34.9%（188/538）受访者符合OSAHS风险标准,而肥胖者为57.8%（119/206）。同样,与非肥胖者3%（16/538）相比,更多的肥胖者10.3%（21/206）符合高风险OSAHS的标准；与BMI范围为18.5～24.99 的患者相比,BMI＞35kg/m2的患者OSAHS风险的可能性为15.76%[4]。

此外,OSAHS同样是学龄儿童常见的疾病。全球范围内,儿童肥胖的患病率估计为6.7%,预计2020年将达到9.1%[9]。根据世界卫生组织关于儿童肥胖的最新报告,全球有超过四千万5岁以下的儿童肥胖或超重,这比1990年的预估值增加了1000万[10]。Saadoun Bin-Hasan 等[11]研究发现,OSAHS 在低龄肥胖儿童中高度流行,患病率高达36.3%,而肥胖青少年发生OSAHS的几率比非肥胖者高约4～5倍。儿童OSAHS在2～8岁时最常见的病因是腺样体和/或扁桃体肥大[12,13]。在扁桃体和/或腺样体切除术后,肥胖儿童的OSAHS治愈率却明显低于那些正常体重的儿童[14]。OSAHS严重影响了儿童关键阶段的成长和神经认知发展[15],应该要引起我们的足够重视。因此,OSAHS的早期识别和对低龄肥胖儿童进行有针对性的治疗及干预可能会降低与OSAHS有关疾病的发病率。

3 对于肥胖者发生OSAHS的预测

在OSAHS和肥胖患病率如此居高不下的情况下,除了明确诊断外,对其的预测和评估显得尤为重要。Yu-Jin G.Lee等[16]通过对大量不同年龄的肥胖的OSAHS患者研究发现肥胖对中年人OSAHS的风险高于年轻人或老年人,特别是颈围（NC）对中年人OSAHS严重程度的预测更为明显。BMI、腰围（WC）、NC和腰臀比（WHR）这四项人体测量指标在50～59岁和60～69岁患者的AHI中的变异性显著大于最年轻（≤30岁）和最老（≥70岁）的人群。在所有年龄组中,除了年龄最小和年龄最大的分组外,所有患者的BMI和NC均与OSAHS的严重程度相关,OSAHS的严重程度和NC之间的相关性在30～69岁之间呈线性增加,而BMI则相对稳定。BMI和NC在50～59岁年龄组内预测AHI的效果明显,而NC是60～69岁年龄组的唯一显著的预测指标。作者认为与WC的相对稳定值相比,NC的预测值具有更高的可靠性。此外,国外研究表明柏林调查问卷（BQ）在证明肥胖患者发生OSAHS的高风险患病率方面,也是一个有效和可靠的工具[5]。

更值得一提的是,肥胖儿童的危险因素在到达他们的成年期时依然存在,并且会导致更加严重疾病的产生[17]。儿科医师建议使用PSG对可能有OSAHS风险的打鼾患儿进行监测,但是,由于儿科PSG设施的缺乏、患儿配合度差等原因,使用PSG筛查OSAHS的可行性不尽如人意。因此,确定能够预测肥胖青少年OSAHS的筛查工具是重中之重。Indra Narang等[18]认为单纯BMI的增加不能很好的预测青少年OSAHS,而颈围的增加,是OSAHS一个很好的预测指标。颈围与身高比值（neck:height ratio，NHR）升高与扁桃体肥大相关联,NHR≥0.25时与OSAHS的存在有着显著的相关性。与单纯腺样体和扁桃体肥大相比,NHR与扁桃体肥大的联合测量具有更好的预测能力,推荐用于识别OSAHS高风险的肥胖青少年,并且在进一步验证后可能用于门诊诊断和筛查。

4 OSAHS与肥胖之间的相关机制

目前肥胖影响OSAHS的机制还未完全明确,国外相关研究发现人类的舌头上有脂肪沉积,舌头内的脂肪沉积量随着人类肥胖的增加而增加，从而影响上呼吸道的大小。最重要的是,即使在控制BMI的研究中,发现OSAHS患者的舌头脂肪也比对照组多。因此,舌头中的脂肪量可能是特定的脂肪分布[19-21]。

在肥胖症中,不仅是肌肉,而且还有软腭和扁桃体区域上的一层多余的脂肪会引起呼吸阻塞。这层脂肪实际上涉及到面部和颈部所有的肌肉,从而导致咽喉缩小,并且脂肪层的厚度与BMI的增加直接相关[5]。

脂肪细胞是脂联素的重要来源,Fanfang Zeng等[22]通过对肥胖患者脂联素水平的研究发现,血浆脂联素水平与AHI和BMI均呈负相关,随着肥胖受试者OSAHS严重程度的增加,脂联素水平逐渐下降。另外,在对包括BMI和WC在内的潜在混杂因素进行广泛调整后,血浆脂联素水平与OSAHS独立相关,表明脂联素可能是肥胖和OSAHS相关的重要介质。而在非肥胖组中,脂联素水平与OSAHS程度之间没有显著关联,进一步表明脂联素可能仅与肥胖人群中的OSAHS相关。与此同时,Sana Al Mutairi等[23]通过研究OSAHS的疾病标志物认为脂联素是OSAHS患者疾病严重程度的独立指标,可以作为评估其严重程度的有用标记物。

瘦素是由白色脂肪组织产生的,也被称为饱腹激素,是食物摄入和身体能量平衡的主要介质,在代谢、免疫和炎症中发挥多种调节作用,能作用于中枢呼吸控制核进而刺激通气[24]。血浆中的瘦素水平与肥胖程度成正相关,肥胖者体内循环瘦素水平明显升高,但是高水平瘦素的中心饱腹感作用和促进能量消耗的作用被消除了[25],原因是阻塞性睡眠呼吸暂停和间歇性缺氧造成了瘦素抵抗[26],进而不能通过中央调控上呼吸道通畅和控制膈肌[27],这可能在OSAHS的发病机制中起着重要作用,所以作者认为瘦素抵抗是治疗OSAHS的靶点[24]。但矛盾的是,其他研究者发现在严重OSAHS患者体内的瘦素水平出现反常下降,肥胖人群中的低水平瘦素也许可以作为评估发生严重OSAHS的一个指标，但这一结论还需要在实验和人类肥胖模型中进行进一步的研究[23]。

肥胖与OSAHS密切相关,两者都会导致类似的心血管和代谢后果,越来越多的证据表明它们可能有协同作用。这种亲密关系和相互作用形成了OSAHS与肥胖有多种心脏代谢并发症的病理生理机制的假设[28]。OSAHS最显著的特征是间歇性缺氧,而肥胖者体内脂肪组织过多,血管功能受损,通过低氧衍生途径介导脂肪组织的炎症反应,进一步造成脂肪组织功能障碍,导致释放游离脂肪酸激活不同的信号通路,阻碍了胰岛素信号通路,造成胰岛素抵抗和代谢功能障碍[29]。但上述观点仅限于动物实验,还需更多的人类实验数据和临床研究来证明。

5 OSAHS合并肥胖的治疗

5.1 改变睡眠体位

研究表明,在不同程度的OSAHS患者中,仰卧位时的AHI均高于侧卧位时的AHI,尤其在体位相关性OSAHS,体位疗法能明显改善患者的睡眠质量,呼吸紊乱的症状也得到减轻,因此OSAHS患者可在睡眠时尽量采用侧卧位[30]。但张润等[31]研究发现若BMI值越大,患者改变睡眠体位时对AHI的产生的影响则越小,所以对于患有OSAHS合并肥胖的患者,改变睡眠体位却很有可能效果不佳。因此,这类患者如果想获得更好的治疗效果,就需要采取其他更加积极有效的治疗措施。

5.2 持续气道正压通气治疗（CPAP）

目前国内外均推荐首选CPAP治疗,并被推荐用于所有患有中度或重度OSAHS的肥胖症患者。即在患者进入睡眠时,在其气道上施加一个持续的外来气压,防止上气道狭窄塌陷,从而使其气道保持通畅。同时还能增加呼气末时肺容量,在一定程度上通过反射机制和对颈部结构产生的牵拉作用来维持患者睡眠时上呼吸道的通畅,降低AHI,使血氧饱和度恢复正常,从而纠正睡眠结构紊乱。王晶等[32]通过测量CPAP与减重联合治疗组患者治疗后的体重、BMI、腰围、颈围,发现均显著小于同组治疗前,ERV%和FVC%均显著大于同组治疗前,遂认为CPAP与减重联合治疗OSAHS的效果显著。

5.3 舌下神经刺激

对于不能使用CPAP治疗的患者,舌下神经刺激是一种新的治疗方法,即在吸气期间刺激舌下神经以激活睡眠患者的上呼吸道扩张肌[19]。刺激治疗（STAR）试验的12个月的数据制定的纳入标准是,患者不能接受CPAP治疗,而排除标准包括BMI＞32kg/m2,AHI＜20 或＞50 次事件/小时,以及在药物诱导的睡眠期间通过内镜检查显示的上呼吸道完全塌陷。但所有这些标准的准确性仍然待定[33]。来自STAR试验的18个月的数据发现,中位AHI从29.3降至9.7事件/小时,下降67.4%,中位氧饱和度指数(ODI)从25.4降至8.6事件/小时,下降67.5%。当AHI至少减少50%且AHI低于20个事件/小时时定义为有效治疗,据统计有64%的参与者在18个月的治疗中获得疗效[34]。

5.4 减重治疗

肥胖患者首先可以通过改善饮食方式、增加运动、干预行为方式以及联合使用像奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽等安全的减肥药物来减轻体重[35]。但是当以上方法都不起作用时,不妨尝试减肥手术。减肥手术是一种在全球范围广泛使用的治疗病态肥胖症和相关合并症的方式。病态肥胖率的增加、标准化技术的引入和高手术成功率,促使了减肥手术的数量不断增加。在所有预定手术的患者中进行PSG监测发现OSAHS的发生率为60%[36],但是这些患者中有近90%在测试前并不知道自己的OSAHS状态[37],因此所有肥胖患者应筛查OSAHS以降低围手术期并发症的风险。另外还有很多术中注意事项,包括预充氧、诱导和气管插管、CPAP、诱导期间呼气末正压、手术时小潮气量的维持、多模式麻醉和镇痛,避免使用阿片类药物以免拔管时肌肉阻塞。还建议在术后早期采用CPAP和脉搏血氧仪最低限度持续监测,采取的这一系列措施给进行减肥手术的OSAHS患者提供了最佳的围术期护理[1]。

张俊昌等[38]通过总结国内外减重外科手术发展史认为,减肥手术大概可分为限制摄入型、吸收不良型和联合型三类。限制摄入型的代表术式有可调节胃束带术和袖状胃切除术,这两类手术是通过限制胃容积和减少摄入量来达到减重的目的,后者适用于高危、极重度肥胖与代谢病患者。吸收不良型的代表术式是胆胰转流及十二指肠转位术，此类手术通过旷置小肠后降低肠道吸收功能进而可以减重,但术后并发症较多,手术风险较高。联合型的代表术式则是Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB）,通过减少胃容积和旷置十二指肠、部分空肠来减少食物吸收。RYGB手术已被推广为病态肥胖和OSAHS的有效治疗方法,是目前减重效果最理想的手术方式。Huajun Xu等[39]的研究证明RYGB手术可以显著降低OSAHS严重程度、肥胖和代谢障碍[39],能有效缓解呼吸暂停和间歇性缺氧,还能显著降低肥胖高血压患者的血压[40],甚至具有抗糖尿病作用[41]。

6 结语

OSAHS的发生具有多种影响因素,任何单一治疗方式难以让所有患者都得到满意的疗效,因此需要重视个体化的综合治疗,OSAHS合并肥胖患者的治疗需要在减重的基础上配合CPAP、上气道手术等治疗措施,才能取得明显或者更为长期的睡眠症状改善。在OSAHS和肥胖的患病率越来越高的情况下,除了对现有的患者进行治疗,更重要的是对OSAHS的早期识别,尤其是要有针对性地对肥胖儿童进行早期干预及治疗。目前有关肥胖对OSAHS的影响机制尚未具体明确,需要更多大量的研究来证实,继而能够给合并肥胖的OSAHS患者提供更加有效的治疗方案。