IgG4相关性自身免疫性胰腺炎与糖尿病

李美姿 杨爱明

中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

【提要】 近年来IgG4相关性自身免疫性胰腺炎(AIP)作为新的临床疾病概念被提出，受到广泛的研究与关注。由于胰腺为该病受累器官，胰腺内分泌功能的受损也受到越来越多的关注。AIP合并糖尿病的相关研究较少，其发病机制、 临床特点、病理和治疗仍尚未明确。本文从流行病学、发病机制、诊断评估、治疗监测等方面对现有研究进行综述，旨在帮助临床医师识别和区分AIP继发的糖尿病并进行相应治疗。

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一类由免疫介导的，累及多器官(包括胰腺、胆道系统、肝脏、肺脏、肾脏、甲状腺、唾液腺和淋巴结等)的炎症性疾病[1]，血清学上出现特征性的IgG4水平升高[2]。胰腺受累是IgG4-RD中首个被发现与血清IgG4升高有关的器官病变[3]，由此自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)与IgG4-RD关联起来。目前AIP在组织病理学上分两种亚型，Ⅰ型，即淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)，Ⅱ型，即特发性导管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis, ICDP)[4]。Ⅰ型是IgG4-RD的胰腺表现，又称IgG4相关性AIP。由于胰腺为本病受累器官，临床上发现部分患者伴糖耐量受损或糖尿病，糖尿病可以是AIP的第一个也是唯一的临床表现[5]，且对AIP的激素治疗反应不一，预后亦存在差异。本文从流行病学、发病机制、诊断评估、治疗监测等方面对现有研究进行综述，帮助临床医师识别和区分AIP继发的糖尿病并进行相应诊疗。

一、流行病学

Ⅰ型AIP常发生于中老年男性，平均发病年龄为66岁，男女比例为3.2∶1[6]。患者可出现发热、背痛、体重下降等非特异症状[7]。梗阻性黄疸是Ⅰ型AIP最常见的临床表现，腹痛及腹部不适也是常见症状[8]；另有部分患者会出现区域性门脉高压，引起食管、胃底静脉曲张，具体病理生理机制尚未明确。AIP患者除胰腺外分泌功能受损的相应表现外，亦常表现出胰腺内分泌功能减退，42%～78%的AIP患者合并糖尿病[9]，其中34%～43%的患者在诊断AIP前已经患有糖尿病，52%～57%的患者诊断AIP同时发生糖尿病，9%～14%的患者在使用糖皮质激素治疗AIP后发生糖尿病[10]。临床上发现，糖尿病控制不佳是部分AIP患者首次就诊的原因[11]。

二、发病机制

AIP的发病机制尚不明确，免疫机制、感染以及遗传等因素可能共同参与其中。关于AIP合并糖尿病的发病机制亦尚无定论，许多患者可能同时存在这两种病理过程。Tanaka等[9]首先报道了AIP患者经糖皮质激素治疗后胰岛素分泌有所改善。研究发现，胰腺活检的组织病理除表现出AIP特征性的胰腺弥漫性肿大、腺泡萎缩及导管狭窄外，均有炎症细胞浸润至导管周围和广泛的纤维化。胰岛主要被CD8+T细胞浸润，后者可能在选择性破坏胰岛β细胞中起重要作用。与2型糖尿病(T2DM)相比，AIP合并糖尿病患者胰岛β细胞占胰岛细胞体积百分比明显减少，而α和σ细胞无明显差别[12]。同时，Farris等[13]研究发现IgG4阳性的浆细胞通常不会渗入胰岛，表明IgG4阳性细胞不直接导致AIP内分泌细胞减少。这些组织学结果与临床发现一致，即大部分AIP合并糖尿病的患者属于胰岛素缺乏，而非胰岛素抵抗。而导管细胞主要由CD8+或CD4+T细胞以及少数B细胞、巨噬细胞和NK细胞包围。这些免疫细胞可以调节多种细胞因子通过以下方式影响胰腺内分泌功能：(1)上调胰腺导管细胞的HLA-Ⅱ类分子的异常表达；(2)抑制残留β细胞分泌胰岛素[14]；(3)诱导胰腺导管产生一氧化氮(NO)[15]，引起线粒体功能异常和细胞核内DNA损伤，从而引起胰岛β细胞的损伤；(4)抑制胰岛前体细胞向β细胞分化。此外，快速炎症细胞浸润和纤维化导致外分泌胰腺血流减少，造成胰岛细胞激素分泌功能失调[16]。另外研究发现，与单纯T2DM和非糖尿病患者相比，在AIP合并糖尿病患者胰腺组织中，导管胰岛前体细胞(特别是其核中)胰岛素启动因子1(insulin promoter factor-1, IPF-1)表达明显增强，表明IPF-1在胰岛细胞分化和最终β细胞恢复中起关键作用，但具体机制尚不明确。虽有报道糖皮质激素治疗AIP后胰岛素分泌功能有所改善，但也有一部分AIP合并糖尿病的患者在激素治疗后无明显改善甚至出现血糖控制恶化。因此，糖皮质激素在胰腺内分泌功能中的确切作用仍存在争议。

42%～78%的AIP患者可观察到暂时或持续的高血糖症，然而尚不清楚高血糖在多大程度上影响AIP的进程。近期一项动物模型研究表明，高血糖不会促进AIP的恶化，相反会减弱这一进程[17]。该结果提示可能不需要对AIP患者的血糖浓度进行过于严格的调整。具体机制有待进一步明确。

三、诊断与评估

目前AIP尚无国际统一诊断标准，随着对该病认识的不断加深，诊断标准也在逐渐完善。2010年国际胰腺病学会发布了AIP诊断标准国际共识(ICDC)[18]，该共识首次对Ⅰ型AIP分别从影像学(包括胰腺实质和胰腺导管)、血清学、胰腺外器官受累(OOI)、组织病理学和诊断性激素治疗5个方面进行了阐述，强调了影像学检查在 AIP 诊断中的重要地位。AIP患者的血糖符合糖尿病的诊断标准即可诊断为 AIP合并糖尿病，患者的临床表现、实验室检查及激素治疗效果有助于鉴别合并糖尿病的分型：合并1型糖尿病( T1DM)时常有抗胰岛细胞抗体(ICA)和抗酪氨酸磷酸酶(IA-2)抗体阳性以及胰岛素分泌缺乏；合并 T2DM时表现为胰岛素抵抗，但糖尿病相关抗体常为阴性；糖尿病发生在AIP之后或同时发病常被认为是AIP继发糖尿病，表现为糖化血红蛋白水平轻度升高，胰岛素分泌缺乏而非抵抗，谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)和IA-2常为阴性[9,12,16]。由于糖皮质激素治疗可改善一部分AIP继发糖尿病患者的血糖，而对于单纯糖尿病来说糖皮质激素无效，甚至反而导致血糖控制的恶化，所以判断AIP与糖尿病的继发或共病关系尤为重要，除了临床表现外，需要进一步寻找特异的辅助检查进行鉴别。

由于AIP可导致胰腺内分泌功能受损，因此在临床拟诊AIP并且满足糖尿病诊断标准时，应对患者的胰腺内分泌功能进行评估，胰岛β细胞和α细胞是评估重点。Ito等[16]首次证明了AIP合并糖尿病的患者β细胞胰岛素分泌和α细胞胰高血糖素分泌功能障碍，这意味着AIP中的内分泌功能障碍是继发性胰腺糖尿病，与原发性糖尿病不同，后者的胰高血糖素分泌功能保留。故通过初步评估胰岛α、β细胞功能可推测糖尿病是否继发于AIP，并在一定程度上可以预测血糖控制对于糖皮质激素的治疗反应。

四、治疗与监测

目前，糖皮质激素被普遍认为是AIP的标准治疗方案，绝大部分患者经糖皮质激素治疗后的临床症状、影像学及实验室检查结果均有明显改善，激素治疗后缓解率达98%[19]。如果激素治疗效果欠佳，可改用或联用免疫调节剂或应用生物制剂。AIP缓解定义为AIP的临床症状消失，胰腺和(或)胰腺外的影像学表现好转；单独的生物化学及血清学指标变化，包括血清IgG4水平升高不视为AIP复发[20]。越来越多的证据表明，一部分AIP引起的糖尿病会随着糖皮质激素治疗而改善，而单纯的T2DM通常会由于类固醇的不良反应而恶化[21-22]。糖皮质激素可能通过抑制病变组织内淋巴细胞和巨噬细胞释放细胞因子，抑制HLA-Ⅱ类分子在导管细胞上的表达，阻断AIP中的炎症级联反应的进展；减少β细胞损伤，促进胰岛再生，最终恢复胰岛素分泌。同时由于胰腺浸润性炎症细胞和纤维母细胞的消退，胰管狭窄缓解引起的胰液流量增加，胰腺外分泌功能也会得到一定程度的改善[12,21]。

临床上发现，尽管一部分糖尿病患者被认为是因AIP胰腺内分泌功能受损所致，其血糖控制对糖皮质激素的反应也不尽相同。Takeshima等[11]发现α和β细胞功能之间的不平衡导致一些AIP患者的糖尿病控制不佳，与细胞学相结合的胰腺内分泌功能检查可能有助于评估和治疗AIP中的糖尿病。因此，AIP中突出的胰岛内炎症和血管分布减少可能影响胰腺内分泌功能，胰腺内分泌细胞新生和相对胰岛功能保存可以解释AIP治疗过程中反应不一的糖耐量受损变化。

有研究认为，在AIP早期使用糖皮质激素能改善血糖，而对于疾病进展相对较长的患者来讲，血糖改善不明显[22]；既往合并糖尿病患者对于AIP的糖皮质激素治疗反应不佳，而新发糖尿病患者则治疗反应较好[23]。Miyamoto等[10]指出，糖皮质激素对葡萄糖耐量的长期积极作用可能大于抵消胰岛素作用的短期负面影响。在胰腺内分泌功能破坏之前及时进行AIP诊断和糖皮质激素治疗，改善继发于AIP的糖尿病预后是至关重要的[5]。如果能在诊断AIP继发糖尿病的同时，对胰腺内分泌功能的破坏程度进行评估，可以从一定程度上预测血糖对于糖皮质激素的反应，估计预后。

研究发现在病变胰腺组织的胰岛内主要观察到淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化改变。在这种情况下，即使应用糖皮质激素治疗，组织学变化及内分泌功能的损伤也很难逆转。在疾病进程早期，当仅有T淋巴细胞等调节障碍影响胰岛细胞及胰腺导管细胞及其功能，而并未发生组织病理学变化时，糖皮质激素可能对内分泌功能恢复有显著影响。因此，在AIP早期识别疾病状态并开始糖皮质激素治疗可能是减缓内、外分泌功能受损所必需的[21]。Masuda等[24]研究糖皮质激素治疗AIP后胰腺萎缩与糖尿病之间的关系，发现治疗后胰腺萎缩的患者糖尿病的新发率更高，同时原有糖尿病的患者血糖控制无改善或恶化的发生率更高。在该研究中，糖皮质激素治疗后观察到的胰腺萎缩表明患者在治疗前可能已处于AIP晚期。

但另一方面，确有AIP患者在糖皮质激素治疗开始后发展为糖尿病。值得注意的是，在Miyazawa等[23]研究中所有经糖皮质激素治疗后出现糖尿病的患者在治疗前都表现出糖化血红蛋白临界水平。另外，对于治疗过程中出现无法控制糖尿病恶化的AIP患者，允许在临床缓解后停止糖皮质激素治疗，同时应密切监测警惕AIP的复发。

总之，糖皮质激素是目前AIP的一线治疗，由于胰腺为本病受累器官，胰腺内分泌功能的受损受到越来越多的关注。目前AIP合并糖尿病的相关研究较少，其发病机制、 临床特点、病理和治疗仍尚未明确。AIP中的糖耐量受损作用因素众多且复杂，可能包括胰岛损伤程度、细胞因子、α和β细胞功能之间的平衡以及糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗等[11]。由于AIP本身和糖皮质激素治疗都有并发糖尿病的风险，早期识别AIP与糖尿病的继发或共病关系显得至关重要，预测AIP患者在使用糖皮质激素治疗前胰腺内分泌功能的恢复也是未来研究的一个重要问题。

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