“表皮、黑素单元”抑或“表皮、真皮、黑素单元”？-------对皮肤色斑形成机制的思考

罗东辉（综述），王侠生（审校）

（1.重庆时光整形美容医院，重庆，401121；2.上海华山医院 皮肤科，上海，200000）

我们都知道皮肤是人体最大的器官。皮肤大体分表皮、真皮、皮下组织及附属器。其中表皮是来自外胚层，真皮及皮下组织等则来源于中胚层。这种组织胚层来源的差异性决定了它们的生物学作用的差异性。皮肤的颜色主要由表皮黑素细胞合成的黑素来决定。这个黑素的差异受人体基因的控制。皮肤色斑是皮肤美容面临的常见和主要问题，关于皮肤色斑的发生机制，过去更多关注重点是表皮黑素细胞的黑素合成与代谢、黑素细胞与角质形成细胞的相互关系，除此之外的研究还比较少。本文提出“皮肤色斑”（pigmented spot and patch）的发病机制，简介其含义、范围。

1 传统色斑理论的局限性

传统的有关色素形成皮肤理论认为，表皮的一个黑素细胞与其周围的36个角质形成细胞组成一个表皮黑素单位(Epiderml-melanin unit)。黑素细胞通过树突向周围角质形成细胞输送黑素小体，它随角质形成细胞的分化成熟而成熟，成为肉眼可见的色素。这种模式的不足就是不能解释皮肤正常色素和色斑发生机制的区别，也没有办法回答初发点状色斑与片状色斑发生机制的差别。所以，有必要重新思考扩展新的模式，来解释我们面对的多姿多彩皮肤色斑问题。

2 新的色斑形成机制思考

既然承认经典模式的局限性，那么首先突破这种认识的局限性就是一个合理的选择。突破表皮最容易想到的就是关注其下面的真皮。过去，大部分人一直认为真皮仅仅是表皮的支撑和营养结构，它对表皮黑素单位的作用和机制总的来说还不是很清楚。实际上真皮除含有大量的成纤维细胞及其分泌的胶原作为物理支撑结构外，还有大量的血管、神经纤维细胞、淋巴细胞以及各种细胞因子。根据生物学理论，细胞发挥作用，基本上遵循效应细胞与调节细胞的规律。所以，针对前面的模式局限性，如果将表皮和真皮看作色素合成与调节的一个整体，这个新的模式叫表皮、真皮、黑素单元（Epidermal-dermal melanin unit）。其中表皮细胞作为色素合成的效应部分，真皮作为调节部分。这就好比打印机和电脑的关系，打印机完美地呈现各种色彩的图案，靠的是后面的电脑发送指令。皮肤表现出来的各种色斑，也靠的是真皮的调节作用。这种模式既具有逻辑推理的合理性，也有比较多的临床现象和基础理论研究的支撑。

2.1 临床现象的发现

在临床上，人们经常听到整形外科医生报告，接受面部脂肪填充、胶原填充、埋线线雕的患者皮肤肤色改善。也有不少皮肤美容医师提到接受皮肤射频治疗、黄金微针治疗后的患者皮肤肤色改善，色斑减退，甚至黄褐斑变淡。目前，行业内对此还没有相应的规范指导意见，但是在具体的皮肤美容实践中，配合使用射频及非剥脱点阵激光（比如1565nm激光）改善肤质、淡化色斑已经是业界的共识。虽然，国内很少见到基于此发现的文献报道，但是国外相关的报道不在少数，最近就有Kim HK等［1］和Cameli N等［2］报道射频治疗改善肤质和淡化色斑的报告。另外，许多激光设备的供应商指南也纷纷指出作用于真皮的射频、1565nm激光、1320nm及1440nm激光可以改善肤色。皮肤美容医师采取传明酸（氨甲环酸）真皮内微量注射黄褐斑，国外最早的报道见于韩国的Lee JH等［3］,最近的有印度的Khurana VK等［4-6］，国内的权滕等［7］最近也有类似报道。以上主要针对真皮病变的临床治疗，最终产生了对表皮色素的调控效果，说明真皮对表皮色斑的调控是真实存在的。

2.2 基础研究的发现

2.2.1 成纤维细胞的有关研究在真皮中，大量存在的成纤维细胞近来受到关注，越来越多的证据显示，真皮内的一些成分在皮肤色素沉着调控中的作用不容忽视。最近陈旭等［8］的研究提示真皮成纤维细胞对皮肤色素沉着有重要调节作用：成纤维细胞产生的Dikkopf-1（DKK-1）可减少色素，成纤维细胞产生的神经调节蛋白1（NGR-1）则促使色素沉着。

2.2.2 细胞因子的发现国内外许多研究表明细胞因子调节黑素细胞代谢，国内的杨丽等［9-11］最近有相关报道。人们已知IL6、IL17、IL23、TNFa、bFGF等明显抑制黑素细胞的色素合成，IL1、IL8、IL10、干细胞生长因子（SCF）、肝细胞生长因子（HGF）、内皮素1（ET-1）等却可以促使色素合成。在各种先天性色素沉着疾病，如遗传学皮肤纤维瘤、多发性神经纤维瘤的咖啡牛奶斑和泛发性进行性色素异常症，已知真皮黑素生成生长因子数量增加。这些因子包括SCF）、HGF或角质形成细胞生长因子（KGF）。表皮与细胞间质之间紧密的互动也可能在黑素细胞内稳态中发挥作用。最近已证实，层粘连蛋白332可通过调节L酪氨酸摄取来促进黑素生成。生长因子/细胞因子调节环也存在于真皮细胞和表皮细胞之间，并参与色素沉着的调控。

2.2.3 真皮血管的研究真皮血管对表皮色素也有明显影响，过去在多个场合听到有专家学者主张黄褐斑的发病 和血管有关联；另外，炎症反应引起毛细血管扩张后很容易引起皮肤色素沉着（PIH,炎症后色素沉着症）也是皮肤界的共识。说明皮肤血管参与色斑发病，在色斑形成方面有重要关联。近来，黄骏 等［12］使用共聚焦显微镜联合皮肤镜研究黄褐斑皮损中黑素数量和形态与真皮血管的关系发现：黄褐斑皮损中黑素数量及形态与血管数量及形态均呈正相关，黑素及血管数量和形态与临床皮损颜色亦均呈正相关。

2.2.4 真皮淋巴细胞的研究淋巴细胞在真皮广泛存在，几乎所有的皮肤病理切片都会描述到真皮淋巴细胞浸润的现象。但是，真皮淋巴细胞与表皮相互作用机制的详细研究报告还是缺乏的。真皮淋巴细胞对黑素细胞的调控作用，可以借用两个常见皮肤病：白癜风和黄褐斑来理解。它们是临床表现完全相反的两个常见皮肤病。一个是色素脱失而皮肤呈现陶瓷一样的白色，一个是色素增加而表现形态各异分布特殊的面部色斑。两个疾病的发生发展都伴随有淋巴存在。白癜风发病机制中存在淋巴细胞参与的免疫反应已经获得公认，最近，龙思宇 等［13-14］就报道了T淋巴细胞在白癜风免疫发病机制中研究进展。李杨［15］、宋丽新［16］发表了白癜风外周血T淋巴细胞亚群的研究报告，张继玲 等［17-18］报道了白癜风皮损中T淋巴细胞亚群的研究。本世纪初，项蕾红 等［19］观察了同种异体淋巴细胞和黑素细胞培养观察它们的相互作用。蔡海斌等［20］在最近报道了一例特发性发疹性斑状色素沉着症，其在皮肤病理切片上也观察到真皮浅层可见散在少量嗜色素细胞,小血管周围可见少量淋巴细胞浸润,。俞顺星,朱晓芳［21］在最近报道的一例色素性痒疹，皮肤病理切片同样观察到真皮浅层血管周围淋巴细胞及中性粒细胞为主浸润,并见噬黑素细胞及色素颗粒。在黄褐斑疾病中淋巴细胞的作用研究报告少见，但是黄褐斑病理表现有特殊的淋巴细胞“围管现象”。这些都说明淋巴细胞深度参与色素疾病，而且表现结果可以是完全相反，提示参与的淋巴细胞有不同的功能亚群。其实，淋巴细胞是人体最神秘最重要的细胞体系：具形态多样、功能多样性、效能最精准、活动范围最广。也是人体细胞组织的“纪律和监察体系”。真皮淋巴应该成为将来皮肤美容研究的重点对象，也将会是研究成果累累的方向。

2.3 色斑形成新机制的逻辑推论和设想

通过上面的例证，基本可以肯定，真皮的多种细胞成分深度参与表皮色素调节是客观存在的。也说明新模式：表皮、真皮、黑素单元可能更接近事实真相。这种假设是合理的也是有科学依据的。沿着这样的逻辑，我们可以设想真皮调节表皮色素有不同的模式，这样才能说明为什么皮肤的色斑表现千差万别。仔细想来，皮肤色斑可以简单的划分为斑点和斑片。有报道显示人肉眼可以识别的颗粒直径大小为50～60 µm，而表皮细胞大小虽然缺少准确的数值，但是比照病理切片中淋巴细胞的大小（淋巴细胞直径大小在10～16 µm）可以大致推断，仅仅是四个左右表皮角质形成细胞含有比周围更多的色素就可以形成肉眼可以辨别的临床色素斑点。而真皮血管直径比这个数值要许多倍。提示血管对皮肤色素的调节范围要大于这样大小的斑点。影响的可能是更大范围的斑片。结合前面对真皮调节因素的分析，我们可以假设存在两种皮肤色斑模式。A模式（斑点模式）和B 模式（斑片模式）。A模式--初始点状色斑：启动调节细胞更大可能为淋巴细胞；B模式---初始为斑片：启动调节细胞可能为血管细胞或者血管本身。这两种模式 可以同时或者先后启动，比如先是细胞启动调节形成斑点，然后血管启动调节扩大为斑片，也可以在表皮的不同部位分别启动A模式和B模式，形成斑点或者斑片。形成临床色斑的多形性。例如激光治疗后的色沉斑（PIH）可能就是热刺激激活血管，出现B模式调节色斑，结果形成跟 治疗范围一致的斑片。截止2017年的资料，以CD+（人白细胞相关抗原）标识的淋巴细胞亚群有166种，而这种淋巴细胞亚群的功能多样性可能决定了临床色斑病种的多样性。

本文力图根据现有的临床发现和相关的研究结果，归纳出皮肤色斑的发病机制，提出了新的、有别于经典理论的表皮、真皮、黑素单元，以及色斑形成的两种简单模式：A模式--初始点状色斑：启动调节细胞更大可能为淋巴细胞；B模式---初始斑片：启动调节细胞可能为血管细胞或者血管本身。以上是我们对皮肤色斑形成机制的初步探讨，希望同道们的批评指正。