IL-33/ST2信号通路与卒中

田璇，裴璐璐，王潇，刘新静，许予明，宋波

卒中是全世界死亡和残疾的主要原因之一，具有高发病率、高复发率、高致死率、高致残率的特点，也是我国第一位的致死、致残性疾病[1]。白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）及其受体ST2与多种疾病密切相关，如心血管疾病、过敏性疾病、炎症性肠病等，是潜在的诊断和预后的生物标志物[2]。近来，许多研究证实IL-33/ST2信号通路也参与了卒中的发病机制。本文就IL-33/ST2信号通路在卒中中的研究进展进行综述。

1 IL-33、ST2及其信号通路

1.1 IL-33的结构与分布 IL-33位于人类9号染色体（9p24.1）的IL-33基因编码，全长有270个氨基酸。N端具有螺旋-转角-螺旋同源结构域，对其核定位、与异染色质结合和转录抑制因子功能很重要[3]。位于细胞外的C端是IL-1样结构域，可以与受体ST2结合。在健康的人体组织中，IL-33主要在基质细胞中表达，包括内皮细胞、上皮细胞及特化的成纤维细胞[4]。IL-33也在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中广泛而丰富地表达，现在普遍认为IL-33在星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达[5]。

1.2 ST2的结构与分布 ST2是Toll样受体/IL-1受体超家族的一员，是IL-33唯一的受体，其编码基因IL1RL1位于人染色体2q12.1。由于选择性剪切，ST2主要有两种亚型：ST2L和sST2。ST2L是一种跨膜型受体，其结构包括细胞外、跨膜、细胞内结构域3部分，细胞外结构域可与IL-33结合；sST2是一种细胞外结构域与ST2L相似的可溶性受体，因其可与STL2竞争结合IL-33从而阻断IL-33/ST2下游信号通路的激活，所以又被称为“诱骗受体”[6]。ST2可由不同的免疫细胞产生，包括巨噬细胞、T细胞和肥大细胞，其在CNS细胞中的表达和分布仍然存在争议[6]。最近的一项研究发现，通过流式细胞术ST2在小胶质细胞和星形胶质细胞中大量表达，在少突胶质细胞中没有表达[5]。

1.3 IL-33/ST2信号通路的激活 作为炎性因子，IL-33在细胞损伤或坏死时被释放至细胞外，引发一系列炎症反应。被释放的IL-33激活ST2L，而后募集IL-1受体辅助蛋白与ST2L形成异二聚体复合物，启动下游信号通路，依次募集髓样分化初级反应蛋白88，IL-1受体相关激酶1或4和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体相关因子6（TNF receptorassociated factor 6，TRAF6）。TRAF6进一步诱导丝裂原相关蛋白激酶和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激酶抑制剂途径的信号转导，激活许多炎症介质和转录因子的产生，如p38、c-Jun氨基末端激酶、细胞外信号调节激酶和NF-κB，最终驱动Th2细胞因子和趋化因子产生[7]。IL-33还具有调节NF-κB等转录因子活性的转录调节特性[7]。在细胞应激时，IL-33、ST2L和sST2的表达均有所上调，IL-33同时也与sST2结合，阻断IL-33/ST2L之间的相互作用和下游信号通路的激活，是机体避免IL-33过度激活的一种调节机制[8]。

总之，IL-33是参与固有免疫和适应性免疫应答的重要介质，IL-33/ST2信号通路的激活可诱导Th2免疫应答，从而发挥免疫调节作用。

2 IL-33/ST2信号通路对动脉粥样硬化的影响

目前关于动脉粥样硬化斑块内IL-33/ST2L轴表达模式的研究很少。在一项关于动脉内膜切除术样本的免疫组织化学研究中，ST2L在有症状和无症状动脉粥样硬化患者斑块中的T细胞和新生血管内皮细胞内表达程度相似，而在有症状患者斑块的巨噬细胞内表达显著增多。基于这些观察结果，作者假设IL-33/ST2L轴驱动斑块的形成和最终破裂，然而由于样本量较小没有得出因果关系[9]。最近又有人提出IL-33可能通过诱导趋化因子CXCL1的表达参与斑块进展[10]。然而，目前的总体证据还是支持IL-33具有动脉粥样硬化保护作用的结论，主要通过以下机制实现：诱导T细胞发生Th1向Th2极化、增加动脉粥样硬化保护性天然氧化低密度脂蛋白IgM抗体、抑制泡沫细胞形成、刺激2型固有淋巴细胞、促使巨噬细胞向M2型极化和增加调节性T细胞[11]。作为动脉粥样硬化的主要危险因素，原发性高血压患者sST2水平较高，而IL-33水平较低[12]。此外，sST2被认为是亚临床动脉粥样硬化的危险因素，其水平与目前公认的危险因素，如LDL-C、C反应蛋白和颈动脉内中膜厚度呈正相关[12]。

3 IL-33/ST2信号通路对卒中的影响

3.1 IL-33/ST2信号通路对缺血性卒中的影响IL-33基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的遗传变异与缺血性卒中的发生密切相关。Liang Guo等[13]对中国北方缺血性卒中患者及健康人群的IL-33基因进行SNP基因分型测定，经二元Logistic回归分析后发现只有rs4742170位点基因多态性与缺血性卒中显著相关，是缺血性卒中的保护因子，为研究缺血性卒中的发病机制、治疗和预防提供了新的契机。

IL-33/ST2信号通路可通过影响梗死体积和神经功能、调节卒中后炎症反应等影响卒中严重程度。大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）处理后的小鼠IL-33 mRNA和ST2水平显著增高[5]。ST2受体缺陷可增大梗死体积，增加神经元死亡，加重组织损伤和神经功能缺损。体外应用IL-33可显著减少小鼠梗死体积，改善神经功能[14]。然而，Yi Luo等[15]发现小鼠MCAO处理后IL-33 mRNA和蛋白水平明显降低，但处理前注射IL-33仍可明显改善处理后的神经功能、减少细胞水肿和梗死体积。大量研究表明脑缺血后炎症反应是疾病进展的主要原因，是缺血性卒中的重要病理机制之一。IL-33/ST2信号通路参与调节缺血性卒中后炎症反应，发挥神经保护作用。IL-33可调节Th1/Th2平衡和Th17应答改善缺血性卒中的预后，具体表现为促进Th2抗炎免疫应答和抑制Th1、Th17免疫应答[14-15]。IL-33还可通过增加缺血灶周围M2型巨噬细胞/小胶质细胞和IL-4表达及降低星形胶质细胞活性发挥神经保护作用[14]。最近，Yuanyuan Yang等[5]证明IL-33/ST2信号通路可诱导小胶质细胞由M1型向M2型转变并刺激其产生IL-10发挥对缺血性卒中的神经保护作用。

IL-33/ST2信号通路还可以影响缺血性卒中的预后转归。目前，有关缺血性卒中发生后人体内IL-33水平变化的研究结果不相一致，但是仍然提示IL-33可能是缺血性卒中潜在的诊断及预后标志物[14，16-17]。sST2对缺血性卒中的影响目前研究结论较为一致。较高的sST2与缺血性卒中的发生、较高的NIHSS评分和梗死体积及不良的功能预后（mRS评分＞2分）相关，且多因素校正后仍为卒中不良预后的预测因子[14，18-21]。sST2还与超敏C反应蛋白水平呈正相关，是AIS后发生出血转化的预测因子[20-21]。而Benjamin Dieplinger等[18]发现较高的sST2虽然与AIS发生后90 d全因死亡相关，但多因素分析后无预测价值。总体而言，目前的研究结果支持sST2可能是缺血性卒中诊断、并发症及预后的潜在生物标志物，有进一步研究的价值。

3.2 IL-33/ST2信号通路对出血性卒中的影响IL-33/ST2信号通路可能对ICH有神经保护作用。研究发现，ICH小鼠的脑组织IL-33明显降低，ST2L显著增高。经脑室注射IL-33可减轻ICH导致的神经功能障碍和脑组织水肿，减少细胞死亡，抑制促炎细胞因子表达、细胞凋亡与自噬，而经脑室注射sST2则会促进细胞凋亡与自噬，加重脑组织损伤和神经功能障碍[22]。

IL-33/ST2信号通路可能对蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）有神经毒性作用。SAH患者脑脊液中ST2升高，SAH小鼠IL-33表达上调并伴有促炎细胞因子（IL-1β和TNF-α）的升高，表明IL-33/ST2信号通路可能在SAH炎症反应中发挥重要作用[23-24]。Jiangbiao Gong等[25]进一步发现血清IL-33随着动脉瘤性蛛网膜下腔出血严重程度评分和血清C反应蛋白的升高而显著升高，血清IL-33是发病后6个月死亡和不良预后（GCS评分：1～3分）的预测因子，提示IL-33可能为其严重程度及预后的生物标志物。

IL-33/ST2信号通路与卒中密切相关，不仅可以调节动脉粥样硬化的发生发展，还可以通过调节卒中后炎症反应，尤其是诱导小胶质细胞向M2型转变和Th2免疫反应，从而影响卒中的发生发展、严重程度和预后。IL-33及其受体sST2是卒中潜在的生物标志物，为卒中的诊断和预后预测提供了一定的参考价值。IL-33/ST2信号通路在卒中发病机制、炎症调节和预后转归等方面的作用还需要多中心、大规模的临床研究与进一步的基础研究。

【点睛】IL-33/ST2信号通路与卒中密切相关，可通过影响动脉粥样硬化、卒中后炎症反应影响卒中的发生发展、严重程度及预后。