替罗非班——频繁刻板穿支病的治疗新探索

内囊预警综合征（capsular warning syndrome，CWS）是1993年由G.A.Donnan等人最先提出的，是一类特殊类型的TIA，在短时间内症状频繁刻板发作达3次以上。随着磁共振的普及，发现该类患者病灶不仅局限于内囊区域，也同样易发生于脑桥穿支供血区，此时还被称为脑桥预警综合征（pontine warning syndrome，PWS），也可发生于皮质脊髓通路上的任何一处，但广义上均可被归为CWS。CWS不仅因频繁发作影响患者生活工作，而且最终进展为持续功能障碍的风险也明显高于其他TIA患者，因此极有必要给予积极干预。遗憾的是，临床实践中无论是静脉溶栓还是抗凝、口服抗血小板治疗及补液扩容等方案都无法有效地遏制其症状反复发作及病情进展。

本文中纳入的此组患者经多模式影像检查发现受累血管以脉络膜前动脉为主，其次是脑桥穿支动脉，少部分累及豆纹动脉，大部分患者均有明确的动脉粥样硬化影像学证据，笔者推测血小板过度活化可能是CWS的主要发病机制之一，因此选择快速且高强度的抗血小板药物进行干预或可有效控制发作。替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有起效快、作用强、半衰期短的突出优点。在笔者团队前期研究中发现静脉溶栓后早期给予替罗非班可安全有效地降低静脉溶栓后再闭塞发生，提高溶栓效率，因此在本研究中对CWS患者尝试了采用替罗非班进行干预来观察静脉替罗非班治疗CWS的疗效。研究纳入2013年1月-2017年9月在陆军军医大学大坪医院就诊的CWS患者。在替罗非班-Ⅰ组，以每分钟0.4 μg/kg的速度静脉团注替罗非班30 min以上，随后持续24 h静脉点滴0.1 μg·kg-1·min-1，在应用替罗非班最后4 h同时联合应用口服阿司匹林（100 mg）和氯吡格雷（300 mg），随后联合应用阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d共21 d，21 d之后给予单用阿司匹林（100 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）共69 d。在替罗非班-Ⅱ组，患者最初接受rt-PA静脉溶栓治疗，但患者仍有症状反复发作或转为持续神经功能障碍。随之启动替罗非班及随后的抗血小板治疗，方案同Ⅰ组。在非替罗非班组，患者仅接受单纯rt-PA静脉溶栓或抗凝治疗或口服抗血小板药物治疗。

结果共纳入23例CWS患者（15例替罗非班组，8例非替罗非班组），在治疗前症状持续时间范围从2 min到100 min不等。在接受替罗非班治疗后，仅4例（26.7%）患者有症状复发，24 h时有11例（73.3%）患者NIHSS评分降为0分，所有患者在3个月时都获得良好预后（mRS≤2分）。在非替罗非班组，5例（62.5%）患者仍有症状复发，24 h时仅2例（25%）NIHSS评分降为0分，3个月后，7例（87.5%）患者获得良好预后（mRS≤2分）。两组都未发生ICH、系统性出血或血小板减少症。此结果提示，对于大部分CWS患者，替罗非班可安全有效地减少CWS症状发作，缩短神经功能障碍时间。但本研究仅为小样本单中心回顾性研究，期待后续的多中心对照研究可进一步证实该方法的安全性和有效性，为这一针对CWS患者的治疗方案提供更有力的证据。