肝脾相关、肠-肝轴和酒精性肝病*

刘近明 赵国荣 邹俊驹 唐 菲 梅 明

湖南中医药大学研究生院 (湖南 长沙， 410208)

中医肝脾相关理论源于《黄帝内经》、《难经》，经后世不断发展，内容日趋完善，是指导现代中医临床尤其是中医肝病临床的重要理论之一。而肠-肝轴则是现代医学的一个学说，最早由马歇尔(Marshall)于1998年提出[1]。即肠道屏障受损后，细菌移位、内毒素进入门静脉系统，激活肝脏库普弗细胞等，进而释放一系列炎症因子，造成肝脏免疫损伤及炎症反应；另一方面，各种细胞因子炎症介质之间相互作用和相互影响，也诱导肠道黏膜及远隔器官损伤。目前很多研究表明，酒精性肝病(ALD)的发生、发展都与肠-肝轴有着密切关系[2,3]。酒精等致病因素致肠屏障功能受损，大量内毒素通过肠-肝轴引起肝脏免疫损伤，并通过免疫机制进一步损伤肠屏障功能，形成恶性循环。肠-肝轴在ALD、肝硬化发生发展中的作用已日益受到重视，成为目前研究热点。

笔者通过分析对比中医肝脾相关理论和现代医学“肠-肝轴”学说在生理、病理和治疗方面的内在相关性，结合“肠-肝轴”学说与ALD的最新研究进展，探讨该病的病理机制和中医药研究思路。

1 两种理论的相关性

1.1 肝脾相关与“肠-肝轴”的生理相关性

1.1.1 脏腑功能的相关性 中医“肝”的功能主要是主疏泄和藏血。中医藏象学说认为，肝为风木之脏，性喜调达，具有协调人体气机，推动血液运行等作用。肝主疏泄，是指肝气具有疏通、畅达全身气机，进而促进津液精血的运行输布、脾胃之气的升降、胆汁的分泌排泄以及情志的舒畅；肝主藏血，是指肝脏具有贮藏、统摄血液，调节血量和防止出血的功能。现代医学中肝脏的功能包括解毒、代谢、分泌胆汁、造血储血及调节循环血量、调节免疫功能。其中分泌胆汁帮助消化，通过代谢功能将胃肠道摄入的营养物质转化为机体自身营养物质的过程，可归于“肝主疏泄”；而肝脏储血及调节循环血量的功能，则归于“肝藏血”。

中医“脾”的功能主要是主运化、升清和统血。脾主运化，指脾把饮食水谷转化为精微物质进行消化、吸收和运输的功能。这一过程是整个饮食物代谢过程的中心环节，也是后天维持人体生命活动的主要生理功能。而中医肝脾相关理论中的“脾”，不仅是指脾主运化功能，实际上包括了人体消化吸收的其他脏腑如胃、小肠和大肠[4]。现代医学“肠-肝轴”中的“肠”主要包括小肠、大肠，其消化吸收功能，属于中医“脾”的功能毋庸质疑。而肠道屏障功能，即肠道将细菌或内毒素和其他多余的代谢产物等类似“糟粕”控制在肠内而不被血液吸收的功能，则是脾主运化、胃主通降、小肠“泌别清浊”及大肠“传化糟粕”的功能体现。

1.1.2 生理相关性 肝脾相关，在生理上主要表现为肝主疏泄和脾主运化功能之间的相互为用、肝藏血与脾统血的相互协调关系，共同在人体的饮食物消化、血液代谢过程中发挥重要作用。其中肝脾相关在饮食物消化吸收方面最为重要。肝主疏泄功能正常，调畅气机，协调脾胃升降，疏利胆汁分泌顺畅，则有助于脾胃对饮食物的消化、吸收和转输。脾为“气血生化之源”，脾气健旺，运化正常，水谷精微充足，气血生化有源，肝气得以濡养而使肝气冲和调达，亦有利于肝主疏泄功能的发挥。即所谓“土得木而达”,“木赖土以培之”。

现代医学“肠-肝轴”学说认为[5]，肠道和肝脏在结构和功能上存在密切的联系。两个器官的胚胎起源相同，即前肠，肠道相关淋巴细胞的前体起源于发育中的肝脏。两个器官在解剖上，是通过门静脉系统相互联系，肠道来源的血液进入体循环前必须经过门脉系统流经肝脏，肝脏的血供约80%来自门静脉，肠黏膜淋巴细胞在两个器官间迁移从而防御病原体，穿过肠黏膜屏障到达肝脏，肠道的免疫反应释放大量的促炎细胞因子，可以通过门静脉进入肝脏；同时肝脏本身对肠道来源的淋巴细胞具有一定的调节功能。肠道黏膜构成人体同外源性物质接触的第一道防线，肝脏则构成人体的第二道防线。正常情况下，肠粘膜屏障可允许少量内毒素通过肠道进入门静脉系统，以维持肝网状内皮系统处于活化状态。

1.2 肝脾相关与“肠-肝轴”的病理相关性 中医肝脾相关，在生理上相互为用，在病理上则相互影响，相互传变。肝脾传变方式无外乎肝病传脾和脾病传肝。肝病传脾又可根据虚实病机分为肝盛乘脾和肝虚传脾两种，常见的证型有肝脾气滞证、肝郁脾虚证、肝脾湿热证和肝脾血瘀证等，其病机共同点是由于多种原因致肝疏泄失职，横逆传脾，脾失运化，水谷精微失于消化吸收，清浊相混而下，这是肝病及脾。另外，由于脾失运化，湿浊内生，困阻脾气，中焦气机不畅，影响肝之疏泄，导致“土虚木乘”或“土壅木郁”之证，则为脾病及肝，同样可有虚实之分。症状共同点是腹胀、纳呆、腹泻的同时伴有胸胁满闷不适、情志不舒。肝胆疏泄失常还可致胆液外泄，形成黄疸、臌胀等病。

现代医学“肠-肝轴”中，肠道和肝脏在病理上也是相互作用的。如果肠黏膜出现萎缩、损伤、肠道菌群失调，肠通透性增加，就会导致细菌或(和)内毒素移位，从而形成肠源性内毒素血症，进而直接损伤肝脏并诱发和加重全身炎症反应和多器官功能障碍。这一病理过程与“脾病传肝”有关；肝脏功能不全可引起肠道分泌、吸收、运动、屏障、循环等方面的功能障碍，又与“肝病传脾”相关；反之肠功能不全也可影响肝损伤的修复，甚至加重肝脏的损伤程度，形成恶性循环。

1.3 肝脾相关与“肠-肝轴”的治疗相关性 肝脾相关，在治疗上强调“肝病实脾，脾病调肝”的肝脾同治原则。“肝脾同治”始于《难经》，“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之于脾，故先实其脾气，无令得受肝之邪，故曰治未病焉”。《内经》亦曰，“厥阴不治，求之阳明”。而《金匮要略》提出，“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪，即勿补之。中工不晓相传，见肝之病，不解实脾，惟治肝也”。古代医家重视肝脾同调，认为“脾实，则肝自愈”，多采取泻肝实脾，或培土养木之法。近代医家进一步完善肝脾相关理论，如张锡纯《医学衷中参西录》言:“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木自理”；清代叶天士在临证中重视肝与脾胃的关系，言“补脾必以疏肝，疏肝即以补脾也”。并创制肝胃同治的方法，丰富了肝脾相关理论。

现代医学“肠-肝轴”学说强调在治疗肝脏疾病本身的同时，重视改善肠道功能，调整肠道菌群，保护肠道屏障功能，降低肠黏膜通透性。可见，这与中医的肝脾同治原则，实为理念想通，其治疗相关不言而喻。

2 两种学说与酒精性肝病

2.1 肝脾相关理论与酒精性肝病 ALD是由乙醇及其代谢产物对肝细胞的破坏与毒性作用所引起的，以肝脏代谢紊乱为基础的急、慢性肝损害。ALD疾病谱包括脂肪肝、脂肪性肝炎、急性酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和肝硬化。脂肪变性和早期脂肪性肝炎在停止使用酒精后是可逆的。目前，在中国，酒精已成为仅次于肝炎病毒的导致肝损害的第二大病因。

中医学中虽无ALD之称，但对饮酒伤肝的认识和论述已有悠久的历史，如“伤酒”、“酒癖”、“酒鼓”、“酒疸”等。认为本病的发生，内因禀赋不足，外发脾胃失健，在此基础上，若长期过量饮酒，酒毒湿热之邪作用于人体，致使脾失健运，肝失疏泄，湿热蕴积于脾胃，痰湿内生，最终导致气滞、痰湿、血瘀互结，积于胁下而成。其早期病位主要在肝脾，其病机也主要体现了中医肝脾相关理论。

2.1.1 长期过量饮酒可伤及五脏，尤以肝脾二脏首当其冲 《内经》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行”。酒，其形为水，酒的代谢同样依赖脾的运化、转输，肺的宣发、肃降、通调水道，肝的疏泄，肾的气化等脏腑的协同作用。故酒毒侵入人体，易损害脾胃肝胆，伤及肺肾，严重时影响及心。过量饮酒，酒毒首先损伤脾胃，脾喜燥恶湿，酒质之湿影响脾的运化功能，致水湿聚而不行；又影响胃之和降，使胃气上逆。酒毒湿热内蕴，脾胃功能失调，土壅木郁，致肝胆疏泄失常；且酒毒可直接损伤肝胆。酒入于胃，其烈性聚于肝胆，《诸病源候论》在“恶酒候”中强调“酒者，……入于胃则酒胀气逆，上逆于胸，内熏于肝胆，故令肝浮胆横”。酒浊上扰心神或酒湿聚而成痰，痰火相并可闭塞心窍；酒毒伤肺，肺失宣发、肃降，而发喘咳；酒毒伤肾，可影响肾主水及气化功能，而为小便不利、赤白浊等症。

2.1.2 肝脾两脏在酒癖发病过程中的重要作用 肝体阴而用阳，肝之体阴为血，肝之用阳为气，肝藏血，主疏泄、性喜条达；脾属土，主运化，为气血生化之源。肝木与脾土生理上相互联系，病理上相互影响。对脾而言，木不疏土或木旺克土，均可影响脾之运化；对肝而言，土壅木郁，可致肝之疏泄失司。“盖酒之伤人，湿而且热，永久不变”，最易助热生火，聚湿成痰。脾主运化水谷精微，主升清，为后天之本；小肠主受盛化物，泌别清浊。酒湿浊毒，蕴而不化，阻滞气血，气、血、痰与湿热酒毒相搏结，而成痞块，停于胁下而成癖证。可见ALD起于酒湿伤脾，脾运化功能失常，小肠不能泌别清浊(肠屏障受损，通透性异常)，致使湿毒内蕴〔包括血中脂多糖(LPS) 增加〕，损及于肝而发此病。

2.2 肠-肝轴学说与酒精性肝病 ALD的早期研究发现门静脉循环中细菌内毒素水平升高，提示肠源性“毒素”在ALD的作用。饮酒会破坏肠上皮屏障，并导致肠道通透性增加，这越来越多地被认为是ALD发生发展的一个关键因素。细菌内毒素， LPS，是一种典型的微生物源性的炎症信号，可通过激活Toll样受体4(TLR4)导致ALD炎症。酒精饮用量与肠道菌群的改变有关，肠道微生物中共生和致病菌群的平衡失调可能导致ALD出现异常的肠-肝轴。细菌去污可改善人和动物模型的ALD。大量研究显示，ALD存在异常的“肠-肝轴”，这与传统中医酒湿伤脾、肝脾相关的认识具有相通之处，其肝脾同治的思想也存在于现代研究中，肠道也成为了防治酒精性肝病的重要靶位。

2.2.1 酒精可显著影响肠屏障功能 肠黏膜的完整性是由一些结构的功能决定的这些结构包括：肠上皮细胞管腔表面上的防御素保护层、肠上皮细胞间的紧密连接蛋白、肠壁的肠免疫细胞[6]。酒精对肠道的这些结构功能有直接的影响，酒精和/或其代谢物也可通过血流间接影响这些功能[7]。饮用高度酒时，急性酒精中毒可导致肠上皮细胞损伤和死亡[8]。此外，血中酒精浓度的升高与结肠上皮细胞紧密连接中相关的重要蛋白mRNA表达水平的降低有关[9]。乙醛是一种剧毒的酒精代谢产物，它破坏了紧密连接，从而导致慢性酒精中毒引起的肠道通透性增加[10]。研究表明，酒精引起小鼠昼夜节律钟的破坏，不仅导致肠道通透性增加，而且加重酒精引起的肝脏损伤和炎症[11]。

2.2.2 酒精可改变肠道菌群的构成 在酒精引起的肠道微生物变化的研究表明，在小鼠喂食酒精后门静脉系统的菌群构成出现变化[12]。相比对照组小鼠的大部分细菌都是类杆菌和厚壁菌门，酒精喂养小鼠的放线菌则急剧增加，且厚壁菌门的比例超过了类杆菌[12]。在ALD小鼠模型的另一个研究中发现，细菌移位是在微生物的变化之前就已发生，且细菌移位与小肠中杀菌C型凝集素Reg3g和Reg3b的表达减少有关[13]。

2.2.3 ALD患者存在明显的肠-肝轴受损 研究显示，在门静脉高压患者中，肠黏膜屏障功能受损，导致患者肠“泄漏”增加[14]，进入肝脏的LPS增加。第一LPS可诱导炎症细胞的聚集和激活以及促炎性细胞因子的产生；第二，LPS可调节肝细胞功能并导致胆汁淤积[15]；第三、LPS和促炎性细胞因子在肝内可诱导产生肝细胞急性时相反应，包括血清淀粉样蛋白A、脂多糖结合蛋白(LBP)、纤维蛋白原、C-反应蛋白、Il0-6和铜蓝蛋白[16～18]。正常肝细胞在门静脉的“解毒”中起作用，包括消除LPS[19,20]。在不同的研究中观察到随着肠道通透性的增加酒精性肝硬化患者肠道菌群的变化以及它们向肝脏和腹水的移位[21]的情况。在晚期ALD中，肠-肝轴的潜在临床意义之一是扩散了细菌感染，通常表现为亚急性细菌性腹膜炎、肝性脑病或严重地全身性感染[22]。使用利福昔明(Rifaximin)进行选择性肠道净化可改善肝性脑病，对晚期ALD患者进行选择性肠道去污是对治疗有益的[23]。

2.2.4 肠道是防治ALD的重要靶位 酒精会破坏肠道屏障功能，因此可以通过防治酒精引起的肠道“泄漏”和/或恢复酒精引起的缺陷治疗ALD。例如，酒精诱导的锌缺乏可加重肠屏障功能受损[24]。而对慢性酒精喂养小鼠给予锌可恢复酒精引起的肠功能障碍[25]。

另一种方法是纠正与饮酒相关的肠道菌群失衡。对慢性酒精喂养的小鼠给予鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG)可导致小鼠粪便pH值降低，抑制血清内毒素水平与酒精性肝损伤(ALT和脂肪变性)[12]。在小鼠持续酒精喂养中进行鼠李糖乳杆菌治疗产生的这些效果，与基于紧密连接蛋白表达的肠道通透性的改善有关[12]。膳食补充剂对ALD的作用已引起关注，因长期饮酒往往与营养素和维生素摄入不足相关联。慢性饮酒导致锌缺乏是一个公认的结果[24]。锌缺乏加重酒精性肝损伤，以及酒精对肠道通透性的负面影响[24]。膳食锌缺乏导致酒精引起的血清内毒素水平升高，以及放大了酒精中毒性肝损伤和炎症的大多数致病特征[25]。乳骨桥蛋白是牛奶的一种成分，被发现可减轻ALD小鼠的酒精性肝损伤和降低血清内毒素含量[26]。在大鼠十二指肠腔内表面施用15%酒精溶液或红葡萄酒可增加十二指肠渗透性，这可通过使用褪黑素来预防[27]。褪黑素是由肠嗜铬细胞产生，它可以作为一种有效的抗氧化剂。

3 小结

ALD患者存在异常的“肠-肝轴”，过量酒精摄入诱导的肠道通透性增加及肠道菌群改变是促进ALD发生发展的关键因素，其发病机制中的异常“肠-肝轴”与传统中医酒湿伤脾、肝脾相关的认识具有相通之处，肝脾同治的思想贯穿于历代医家及现代治疗学中，肠道是防治ALD的重要靶位。虽然目前以肝脾同治为指导思想的中医药防治ALD的研究已经取得了一定的进展，但仍缺乏大样本随机对照临床研究的验证及作用环节和作用靶点的更深入阐释。针对“肠-肝轴”的病理机制进行药理作用与物质基础研究，将对传统中医肝脾相关理论的现代诠释以及中医药防治ALD的能力提升提供了重要思路。