骨髓增生异常综合征的诊治最新进展

吴凌云，常春康

（上海交通大学附属第六人民医院血液科，上海 200233）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组发生在造血干细胞水平上的克隆性疾病,表现为外周血细胞一系或多系减少，骨髓病态造血、无效造血，且具有向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）转化的高风险。MDS 疾病异质性大，对患者作出准确诊断和分型至关重要。MDS 治疗总体疗效欠佳，目前异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）仍然是唯一能治愈该病的手段。近年来，国际上对MDS 诊断和分型作了更新，并在MDS 治疗方面取得了一些新的进展，本文将就MDS 诊断和治疗方面的进展作一综述。

MDS 的诊断和分型更新

一、最低诊断标准更新

大多数MDS 患者可以根据世界卫生组织（World Heath Organization,WHO）标准直接诊断。但对于部分血细胞减少的患者，诊断或排除MDS存在困难。因此，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、MDS 国 际工作组、欧洲白血病网的专家组在2006 年维也纳MDS 工作组会议上制定了MDS 最低诊断标准。近10 年来，随着研究进展和新的诊断方法及分子标志物出现，2017 年，以上工作组对MDS 最低诊断标准进行了更新[1]，主要更新内容有以下几个方面。①必要条件中，血细胞减少的时间界定从“持续≥6 个月”改为“持续≥4 个月”；一旦出现骨髓或外周血原始细胞≥5%或出现MDS 特征性核型异常，不需要满足持续性血细胞减少≥4 个月；②主要标准中，对于出现SF3B1 突变的患者，环形铁粒幼细胞≥5%即为满足一项条件；③辅助标准中，MDS 骨髓功能相关的克隆性集落形成减少这一项，由于开展这一项目的中心较少，予以删除。此外，对于血细胞减少的定义，更新的诊断标准建议，只要检测值低于检测单位的正常参考值下限就认为是血细胞减少，没有规定具体的检测数值。

二、WHO 诊断分型更新

MDS 分型从一开始的法美英分型到WHO 的2001 年和2008 年分型，2016 年，WHO 再次对MDS分型进行了修订[2]，主要更新内容包括以下几点。①命名上的更新，其取消了“难治性贫血”、“难治性血细胞减少”，代以“MDS 伴单系或多系血细胞发育异常”；②修订了MDS 伴环形铁粒幼细胞增多（MDS with ring sideroblasts,MDS-RS）的诊断标准，若检测到SF3B1 基因突变，只要环状铁幼粒细胞≥5%即可诊断；③修订MDS 伴单纯del（5q）的细胞遗传学标准，提出可伴有除-7/del（7q）外的第二种其他细胞遗传学异常；④去除非红系细胞计算原始细胞比例的规则，仅按照原始细胞占有核细胞的比例，计算归入AML 或MDS；⑤强调不能用流式细胞术CD34 阳性细胞百分比取代骨髓和外周血原始细胞百分比。

三、MDS 前驱疾病的定义

确诊MDS 时需排除可能发展为MDS 的前驱疾病，包括潜质未定的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）、意义未明的特发性血细胞减少症[idiopathic cytopenia of uncertain（undetermined）significance,ICUS]以及意义未明的克隆性血细胞减少症（clonal cytopenias of undetermined significance，CCUS）。近年来的研究表 明，MDS 相关基 因突变 如DNMT3A、TET2、ASXL1 等可见于无血液系统疾病的正常老年人[3-4]，故当基因变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）≥2%、无血细胞减少及病态造血时诊断为CHIP[5]。ICUS 定义为仅有外周血细胞减少，但骨髓无病态造血。ICUS 的诊断需有一系或多系血细胞减少持续≥4 个月，且排除MDS 及其他导致血细胞减少的原因。ICUS 患者如检出MDS 相关基因突变，则应诊断为CCUS。CHIP 患者进展为MDS 或AML 的概率相对较低，每年进展率为0.5%～1.0%，约有25%的ICUS 患者最后进展为MDS 或AML，5年进展率为10%左右；CCUS 患者进展的概率则更大，近年来的研究表明，CCUS 患者5 年进展为MDS 或者AML 的概率约为80%，而其进展的概率及速度与其突变基因类型有关[6-7]。

MDS 的治疗进展

由于MDS 疾病的高度异质性，治疗需要精准的个体化分层。根据国际预后积分系统（international prognostic scoring system，IPSS）、校正的国际预后积分系统（IPSS-revised，IPSS-R）、WHO 预后积分系统（WHO prognostic scoring system，WPSS）分为较低危和较高危MDS。尽管目前MDS 总的治疗效果并不理想，但针对较低危和较高危的MDS，近年来也出现了一些新的治疗进展。

一、较低危MDS 的治疗

较低危MDS 患者的主要治疗目标为改善生活质量，延长生存期，目前支持治疗仍然是这部分患者治疗的基石。对于以贫血为主的较低危MDS 患者中伴5q-或合并一种非-7/7q-异常的输血依赖患者，来那度胺能使其中约2/3 的患者获得血液学反应；转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）抑制剂luspatercept（ACE-536）能使其中约40%的患者脱离输血。对于以血小板减少为主的患者，血小板生成素（thrombopoietin,TPO）受体激动剂可使其血小板计数增加，减轻出血，甚至在一些患者中可获得三系反应。此外，去甲基化药物对一部分较低危MDS 患者有效。对于严重骨髓衰竭的较低危MDS 患者，符合条件的可以考虑进行allo-HSCT。

1.重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）：rhEPO 仍是以贫血为主的较低危MDS 主要治疗药物之一。对于症状性贫血的非5q-患者，当血清EPO 浓度≤500 U/L 时可考虑予rhEPO，每周皮下注射40 000～60 000 U，至少治疗3 个月，后可评价其疗效。对于伴有环形铁粒幼细胞≥15%的患者，可加用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）。目前采用rhEPO 治疗较低危MDS 的疗效评估研究数据多数来自于回顾性分析。Balleari 等[8]对55 例较低危MDS 患者的分析结果显示，每周rhEPO皮下注射40 000 U，至少持续3 个月，65.5%的患者获得红系反应。国内一项对rhEPO 加用或单用rhG-CSF 治疗较低危MDS 患者的回顾性研究显示，51.9%的患者对治疗有反应，中位疗效持续时间为37 个月[9]。2017 年，欧洲MDS 登记处对1 696 例较低危MDS 患者的数据进行分析，结果显示，rhEPO治疗对患者的生存并无改善，但可延长患者进入输血依赖的时间[10]。

2.免疫调节剂：2005 年来那度胺获美国食品与药品管理局批准用于治疗MDS 伴5q-或合并一种非-7/7q-异常输血依赖的较低危MDS，对于这些患者，该药的疗效明确，约2/3 患者可以脱离输血，部分患者获得了细胞遗传学缓解[11]。来那度胺的主要不良反应为骨髓抑制。而对于不伴有5q-异常的患者，来那度胺的有效率相对较低（约1/4 患者有效）、持续时间较短[12]。TP53 突变是5q-患者的不良预后因素，且提示来那度胺的治疗无效，因此，TP53突变的5q-患者，不建议使用来那度胺。关于来那度胺的提前干预是否能让存在TP53 突变的非输血依赖的5q-患者受益的问题，2018 年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会报道的Sintra-REV 研究显示，来那度胺5 mg/d 低剂量治疗能延缓患者进展到输血依赖的时间[13]，但这些患者能否在生存时间方面获益，需要更长时间的临床研究观察才能给出答案。

3.免疫抑制剂治疗（immunosuppressive therapy，IST）：MDS 克隆细胞会刺激机体T 细胞过度活化，而过度活化的T 淋巴细胞介导的细胞凋亡累及残存的正常造血细胞，导致出现血细胞减少，甚至严重骨髓衰竭，因此，一部分较低危MDS 的患者需要进行T 细胞免疫抑制治疗。IST 主要包括抗胸腺细胞免疫球蛋白（antithymocyte immunoglobulin，ATG）或抗淋巴细胞免疫球蛋白(antilymphocyte immunoglobulin，ALG）和环孢素A（cyclosporin A,CSA）。NCCN 建议，对于较低危非5q-的MDS 患者中年龄≤60 岁、骨髓原始细胞≤5%、骨髓低增生、存在PNH 克隆或者存在STAT3 基因突变的患者，可以考虑进行IST，建议单用ATG、ALG 或者联合CSA。由于ATG、ALG 的不良反应相对较大，国内较少将其用于MDS 治疗，而以单用CSA 为主。对于采用IST 治疗较低危MDS，目前缺乏大样本的随机对照临床试验数据支持。2012 年，Xiao 等[14]回顾性分析了71 例经严格筛选接受ATG 和（或）CSA 治疗的较低危MDS 患者（除6 例接受ATG+CSA，其余均为单用CSA），其总有效率达77.5%，其中15.5%的患者获得完全缓解（complete remission,CR）[14]。由于不同研究报道的IST 治疗较低危MDS的结果间差异较大，2019 年Stahl 等[15]对14 项研究的570 例患者作了一项荟萃分析，结果显示总有效率为43%，其中CR 率为12.5%，脱离输血依赖者达30.6%，而有8.6%的患者转化为白血病。

4.去甲基化药物（hypomethylating agents,HMA）：HMA 作为较高危MDS 患者的一线治疗选择，可以延长患者的生存期。在较低危MDS 患者中，HMA 主要用于治疗临床相关的血小板减少、中性粒细胞减少或者原始细胞升高及rhEPO、IST 和来那度胺治疗无效者。目前可供选择的HMA 包括阿杂胞苷和地西他滨。国外多项前瞻性和回顾性临床研究显示，较低危MDS 对HMA 的血液学总反应率为40%～50%[16]。与最佳支持治疗相比，HMA 治疗可以延长有反应患者的生存时间，但治疗无反应者往往预后较差[17]。比较阿杂胞苷和地西他滨在较低危MDS 患者中的疗效，目前尚缺乏两药标准剂量的头碰头研究。由于HMA 在较低危MDS 患者中的骨髓抑制作用明显，目前多数中心选择减低HMA剂量。比较低剂量的两药疗效，2017 年美国一项Ⅱ期多中心前瞻性临床研究显示，阿杂胞苷75 mg/m2和地西他滨20 mg/m2持续用药3 d 比较，总反应率分别70%和49%，地西他滨组中32%的患者和阿杂胞苷组中16%的患者脱离输血依赖，提示低剂量地西他滨疗效优于阿杂胞苷，但该试验中阿杂胞苷从标准剂量的7 d 减为3 d，减少量明显多于地西他滨，这也可能与阿杂胞苷疗效相对较差有关[18]。目前也缺乏同一种HMA 的不同剂量（标准剂量和减低剂量）在较低危MDS 中的疗效和安全性比较的直接证据，因此较低危MDS 应用HMA 治疗的剂量选择仍有待于进一步探索。

5.TPO 受体激动剂：目前上市的TPO 受体激动剂主要包括艾曲波帕和罗米司亭。艾曲波帕是一种非同源TPO 受体c-Mpl 激动剂，其与TPO 非竞争性地与c-Mpl 跨膜区域结合从而激活下游信号通路，促进巨核细胞增殖和分化。艾曲波帕能提高较低危MDS 患者的血小板计数，减少出血事件。采用艾曲波帕单药治疗IPSS 低危或中危-1 MDS 患者的随机对照研究中，第1 阶段研究结果显示，59 例治疗组患者中有28 例（47%）患者获得血液学-血小板反应[19]，治疗组的出血事件和不良反应发生率均低于安慰剂组，而2 组间的疾病进展及转化为白血病率（转白率）差异无统计学意义。

罗米司亭与TPO 竞争性结合c-Mpl 胞外区域而发挥作用。一项纳入了250 例较低危MDS 患者的Ⅱ期临床试验研究显示，罗米司亭单药治疗的血液学-血小板反应为36.5%，明显高于对照组的3.6%。但与对照组（4.6%）相比，罗米司亭治疗患者的转白率（6%）增加，因此该试验提前终止[20]。2018 年，Kantarjian 等[21]更新了该研究的结果，在随后的5 年随访观察中，罗米司亭治疗组与对照组的转白率差异无统计学意义（56%比54%,HR=1.03）。但值得注意的是，后续观察的患者至2011 年就已经终止罗米司亭治疗。因此，目前仍缺乏罗米司亭长期用药的安全性数据。

6.祛铁治疗：60%～80%的MDS 患者存在症状性贫血，这其中80%～90%的患者在病程中需要接受红细胞输注[22]。长期依赖输血的MDS 患者往往存在铁过载。对于预期寿命≥1 年、输血总量超过80 U、铁蛋白＞1 000 ng/L 至少2 个月的输血依赖患者，需要进行祛铁治疗。常用的祛铁药物包括去铁胺和地拉罗司等。2018 年，ASH 公布了地拉罗司治疗铁过载的较低危MDS 患者的临床试验（Telesto 研究）结果[23]，证实地拉罗司能改善低危和中危-1 铁过载患者的无事件生存（event free survival,EFS）时间；与对照组相比，地拉罗司组的中位EFS时间延长了349 d，这肯定了其在较低危患者中的应用价值。

7.未上市新药：TGF-β 抑制剂luspatercept（ACE-536）能使部分输血依赖的较低危MDS-RS 患者（尤其是存在SF3B1 突变的患者）脱离输血依赖。2018 年，ASH 公布了luspatercept 随机、对照、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验（MEDALIST 研究）结果[24]，其入组了229 例IPSS-R 定义的较低危患者，发现≥8 周脱离输血率在治疗组为37.9%，明显高于对照组的13.2%；红系反应率在治疗组为52.9%，也明显高于对照组的11.8%。luspatercept 为以贫血为主的较低危MDS 患者提供了治疗选择。研究提示，端粒酶抑制剂imetelstat 对于非5q-异常的输血依赖的较低危MDS 患者有一定的疗效，能使37%的患者脱离输血依赖[25]，其Ⅲ期临床试验结果值得期待。其他正在临床试验中的新药还包括小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（FG-4592，罗沙司他）及国内新药尿多酸肽（喜滴克）等，其初步临床研究结果目前尚未公布。

8.allo-HSCT：allo-HSCT 作为目前能治愈MDS的唯一手段，主要适用于较高危MDS，而根据指南行多线治疗无效、重度血细胞减少的较低危患者，也可以考虑行allo-HSCT。但携带不良预后分子学标志如TP53 突变等的较低危MDS 患者，由于其有较高风险向较高危进展或白血病转化，是否需提前进行移植，目前尚无循证医学证据支持。

二、较高危MDS 的治疗进展

较高危MDS 患者往往疾病进展较快，其中大部分未经治疗的患者最终进展为白血病，因此治疗的主要目的为消灭恶性克隆，改变自然病程。目前，对于较高危MDS 患者中适合移植者，首先考虑进行allo-HSCT，移植前患者可以桥接HMA 或者化疗。由于MDS 患者中老年患者多见，仅约10%的患者能接受移植，对于其中不适合移植的患者则首选HMA（阿杂胞苷、地西他滨）或者临床试验药物治疗，而根据骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019 年版），小剂量预激方案化疗也可以作为其治疗的选择。不适合移植的较高危MDS 患者，总体预后仍较差。免疫检测点抑制剂及新靶向药物如多种激酶抑制剂、Bcl-2 抑制剂、IDH1/2 抑制剂等的研制将为患者带来新的治疗选择。

1.HMA：HMA 作为不适合移植的较高危MDS一线治疗药物，可以延长患者的生存期，其中主要药物包括阿杂胞苷和地西他滨。AZA-001 临床试验显示，与传统化疗、低剂量阿糖胞苷、最佳支持治疗（中位生存15 个月）相比，阿杂胞苷能延长患者的生存期（中位生存时间达24 个月）[26]。正是由于该临床试验研究结果，NCCN 指南将阿杂胞苷作为非移植较高危MDS 患者治疗的优先推荐药物。地西他滨前瞻性、随机、对照临床试验并未显示其能改善患者的生存情况，但其临床试验用药时间较短[27-28]。从笔者和国外真实世界的临床实践来看，两药间的临床疗效及不良反应并无差异，用药的选择往往取决于该药物在该地区能否获取以及治疗费用等。国外真实世界临床数据并未复制临床试验中阿杂胞苷延长患者生存的结果[29]，这可能与患者的选择、并发症处理是否及时、是否坚持足够疗程的用药等有关。对于疗效预测指标，Welch 等[30]和笔者的研究结果均显示，携带TP53 突变的患者可能对地西他滨治疗有反应[31]。但绝大多数HMA 治疗有效的患者都存在复发的问题，而HMA 复发、耐药仍是较高危MDS 治疗中面临的主要问题。

2.化疗：由于针对AML 标准化疗方案用于较高危MDS 患者时缓解率低，且MDS 患者多为高龄，难以耐受化疗，故不推荐将其作为老年较高危MDS 患者的常规治疗药物，但对于年轻患者，其可以作为移植前的桥接治疗。AZA-001 临床研究可以发现，对照组中25 例接受“7+3”化疗[阿糖胞苷100～200 mg/（m2·d）连用7 d；加柔红霉素45～60 mg/（m2·d）或去甲氧柔红霉素9～12 mg/（m2·d）或米托蒽醌8～12 mg/（m2·d），连用3 d]患者的中位生存时间为15.7 个月，与阿杂胞苷治疗组的25.1 个月相比，差异无统计学意义（P＞0.05）[26]，当然这可能与样本量较小有关。小剂量预激化疗方案（G-CSF预激+小剂量阿糖胞苷联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱）对部分较高危MDS 患者有效，完全缓解率为40%～60%[32-33]，且老年或身体功能较差的患者对预激化疗方案的耐受性优于常规AML 化疗方案。因此，国内MDS 治疗指南仍将小剂量预激化疗方案作为非移植较高危MDS 患者的治疗选择之一[34]。但目前预激化疗方案治疗较高危MDS 患者的临床数据多来自小样本回顾性研究，仍需要行前瞻性对照研究进一步证实其疗效。

3.新药：目前，HMA 治疗难治、复发的较高危MDS 患者的总体疗效较差，中位生存时间少于6 个月。其他处于临床试验中的新药包括二代HMA（guadecitabine）、多种激酶抑制剂（rigosertib）、Bcl-2抑制剂（venetoclax）、核输出蛋白抑制剂及免疫检测点PD-1/PD-L1/CTLA4 抑制剂等。Guadecitabine（SGI-110）作为第二代的HMA，由于其不易被胞苷脱氨酶降解，因此用药者体内的地西他滨活性浓度较高、半减期较长。Ⅱ期临床研究显示，guadecitabine不同剂量组的总反应率分别为40%（60 mg/m2）和55%（90 mg/m2），2 组间差异无统计学意义[35]，而其对于初治和既往接受过一代HMA 治疗患者的有效率分别为51%和43%。rigosertib 是多种激酶抑制剂，Ⅲ期临床试验结果显示，与最佳支持治疗相比，rigosertib 单药治疗并未改善HMA 难治、复发较高危MDS 患者的生存情况[36]。但rigosertib 联合阿杂胞苷的Ⅱ期临床研究初步结果显示，其在初治较高危MDS 患者中的总有效率为79%，而在HMA 治疗失败患者中的反应率达到59%[37]，rigosertib 有可能成为第一个获批的较高危MDS 二线治疗药物。Bcl-2抑制剂venetoclax 对HMA 治疗失败（NCT02966782）或者初治较高危MDS 患者的Ⅰ期临床试验（NCT02942290）均在进行中。选择性核输出蛋白抑制剂在淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中取得了一定的疗效，但对于HMA 难治、复发的患者疗效有限，单中心研究结果显示，仅有32%的患者取得分子学上的CR，但未取得血象改善，中位生存时间为9.7 个月[38]。尽管免疫检测点抑制剂在实体肿瘤及部分类型淋巴瘤患者的治疗中显示出较好的治疗反应，但多数临床试验显示MDS 患者单用免疫检测点抑制剂疗效欠佳。2018 年ASH 报道，PD-1 抑制剂nivolumab 和CTLA4 抑制剂ipilimumab 单药治疗的总反应率分别为15%和35%，完全缓解率为0 和15%，而nivolumab 或ipilimumab 联合阿杂胞苷的反应率有所提高，总反应率分别为75%和71%，完全缓解率为50%和38%[39]。PD-L1 抑制剂atezolizumab治疗较高危MDS 患者的临床试验，由于患者出现严重不良反应而提前终止[40]。此外，还有某些针对基因突变的特异性靶向药物，如IDH1/2 靶向抑制剂正在研发，期待后续的临床试验结果。

4.allo-HSCT：年龄小于65 岁、全身状况良好、有合适供体的较高危MDS 患者应尽早进行allo-HSCT。随着移植预处理方案的调整以及移植供体来源增加（半相合供体、脐血），欧美国家移植患者的适应证已扩大到75 岁，相信将来随着移植技术的进一步提高，年龄将不再是限制移植的问题。对于移植前患者是否需接受桥接治疗，目前尚未达成共识，但多数专家倾向于建议移植前原始细胞＞10%、准备采用非清髓预处理方案或者等待供者的较高危MDS 患者进行HMA 或者化疗作为桥接[41-42]。

结 语

MDS 是一组异质性疾病，最低诊断标准和WHO 分型的更新帮助医师进一步精确地对疾病进行诊断和分型。认识MDS 前驱疾病，有利于筛选出可能进展为MDS 或AML 的早期疾病状态，应对患者进行严密监测，但同时又不至于进行不必要的提早干预治疗。MDS 治疗需进行个体化分层，对于较低危MDS 患者，在支持治疗的基础上，根据其临床和实验室特征选择免疫调节剂、免疫抑制剂或去甲基化治疗，而TGF-β 抑制剂、TPO 受体激动剂、端粒酶抑制剂等将为患者提供新的治疗选择；对于严重骨髓衰竭的较低危MDS 患者，可考虑进行allo-HSCT；较高危MDS 适合移植者首先考虑allo-HSCT，移植前可以桥接HMA 或者化疗；对于较高危MDS 不适合移植的患者，则选择HMA（阿杂胞苷、地西他滨）或者临床试验药物治疗。二代HMA、免疫检测点抑制剂及新的靶向药物如多种激酶抑制剂、Bcl-2 抑制剂、IDH1/2 抑制剂等将为患者带来新的希望。