子痫前期的预测、预防研究现状及进展

蒋荣珍，钱智敏

（上海交通大学附属第六人民医院妇产科，妇产科研究所，上海市危重孕产妇会诊抢救中心，上海 200233）

子痫前期是孕妇在孕20 周后出现的以高血压及尿蛋白为主要临床特征的疾病，产后患者临床症状可自行缓解。在全球范围内，子痫前期的发病率为2%～8%。子痫前期尤其早发型子痫前期是母婴不良妊娠结局的重要原因，子痫是导致孕产妇和围产儿死亡的严重并发症。该病一旦发生，临床治疗以降压、解痉、镇静等期待治疗措施为主，在孕妇安全的情况下尽量延长孕周，提高围产儿的成活率，而终止妊娠是治愈该病唯一有效的方法。孕34 周后发病的孕妇，在终止妊娠后具有较好的母婴结局；而在孕34 周以前，尤其是在孕28 周以前发病的孕妇，则病情进展急剧，治疗棘手，期待治疗时间窗一般为数天到2 周，继续妊娠将危及孕妇的健康，此时产科医师必须以牺牲围产儿利益为代价，提前终止妊娠，因而早发型子痫前期防治是产科工作者面临的重要问题。子痫前期的病因目前尚未明确。近年来，国内外产科工作者对子痫前期的发病机制、高危因素、预测及早期防治进行了大量研究，以期早预测、早预防、早期治疗，防止该病的发生、发展，减少不良妊娠结局的发生。本文将对子痫前期的早期预测和防治现状进行介绍。

子痫前期的多指标联合预测

目前，子痫前期的病因虽然不明，但其具有一定的临床高危因素，于孕20 周后发病，发生、发展分为以下2 个阶段。①遗传、免疫、营养或环境因素等原因导致胎盘滋养细胞侵入并替代子宫螺旋动脉平滑肌细胞，导致胎盘植入过浅、子宫螺旋动脉阻力增加，子宫-胎盘血流减少导致胎盘缺血、缺氧；②胎盘滋养细胞、血管内皮细胞相关的一些细胞因子和血管活性物质表达异常，血管活性物质导致全身细小血管痉挛，血管痉挛进一步加重血管内皮损伤，内皮细胞肿胀，血管通透性增加，体液和蛋白外渗，抗凝血因子和血管扩张因子减少，在受损部位引发促凝血因子合成和激活凝血系统，导致血小板凝聚、血栓形成、血管收缩及尿蛋白产生。就其病理生理机制，国内外产科工作者对子痫前期孕妇的人群特征、病理生理特征及胎盘来源的生化标志物等进行了大量的临床研究，以期寻找有效且易于临床操作的早期预测因子或筛查方法，达到早期评估孕妇的子痫前期发生风险、预测孕妇不良妊娠结局的目的,从而实施有效的干预措施，这是阻断疾病、减少母婴损伤的理想方案。

传统的预测方法，如翻身试验、妊娠平均动脉压等的灵敏度均较低。近年产科对于预测子痫前期的研究聚焦在以下3 个方面。①根据子痫前期的临床特征预测子痫前期；②采用胎盘滋养细胞缺氧和血管内皮细胞损伤相关的血管活性因子等生化指标[包括血管内皮生长因子、可溶性类酪氨酸激酶1、可溶性内皮素、胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）、妊娠相关血浆蛋白（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）等]分泌异常预测子痫前期；③超声监测因胎盘植入过浅，致子宫螺旋动脉重铸障碍、胎盘内皮细胞损伤、动脉粥样硬化等母胎胎盘屏障阻力增加引起的子宫动脉血流阻力增加。导致的子宫动脉早期异常表现主要包括子宫动脉收缩期最大血流速度与舒张期末期血流速度比值（systolic to diastolic velocity ratio，S/D）和搏动指数（pulsatility index，PI），以预测子痫前期。采用单一临床特征、血清学标志物及子宫动脉血流检测对子痫前期进行筛查的价值均有限[1-3]，联合孕妇临床高危因素、血清学指标、子宫动脉血流指数等多参数对子痫前期进行预测是目前主要的研究方向。

一、子痫前期临床危险因素分级及预测的价值

2010 年，英国国家健康和保健医学研究所（National Institute for Care and Health Excellence，NICE）将子痫前期临床危险因素分为高危与中危因素，高危因素包括妊娠期高血压病史、慢性肾病史、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血压；中危因素包括初孕妇、年龄≥40 岁、距离前次妊娠＞10 年、首诊BMI≥35 kg/m2、有子痫前期家族史[4]。

2013 年至2019 年，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG）也将子痫前期临床危险因素分为了高危、中危和低危因素。高危因素包括子痫前期病史（尤其伴不良妊娠结局）、多胎妊娠、1 型或2 型糖尿病、慢性肾脏疾病、自身免疫性疾病、高血压；中危因素包括初产妇、肥胖（BMI≥30 kg/m2）、子痫前期家族史（母亲和姐妹）、社会人口特征（非洲裔、低社会经济地位）、高龄、个人病史（低体重或小于胎龄儿分娩史、前次不良妊娠结局史、距离前次妊娠＞10 年）；低危因素则为前次无并发症的足月分娩[5]。

2010 年英国NICE 和2019 年ACOG 推荐，具有任意1 项高危因素或任意2 项中危因素的孕妇判别为子痫前期高危人群，并需要进行相应的临床干预。2019 年Chaemsaithong 等[6]在亚洲进行的多中心临床研究数据结果显示，根据2018 年ACOG推荐的子痫前期临床高危因素预测标准，子痫前期的检出率为54.6%，假阳性率为20.4%；根据2010 年NICE 指南推荐的临床高危因素预测标准，检出率为26.3%，假阳性率为5.5%。2017 年O′Gorman 等[7]进行的多中心数据结果显示，根据2010 年NICE指南推荐的临床高危因素预测标准，在假阳性率为10%的基础上，只能检出40%的子痫前期患者。以上研究提示，根据孕妇临床高危因素预测标准对子痫前期进行预测，方法简单易行，但其预测具有较高的假阳性率，且检出率较低，因而预测价值有限。

二、多参数联合预测的价值

近10 年来，产科工作者聚焦于孕妇孕早期（孕11～13+6周）的临床特征、血压、生化指标、子宫动脉血流联合预测子痫前期的发生。研究发现，孕妇临床特征联合平均动脉压（mean artery pressure，MAP)、子宫动脉搏动指数（uterine artery pulsatility index，UtA-PI）、PLGF、PAPP-A 等多项参数的预测模型可能成为最有前景的子痫前期预测模式。

2013 年Akolekar 等[8]对58 884 例孕11～13+6周单胎妊娠孕妇[包括1 426 例（2.4%）子痫前期患者和57 458 例正常妊娠孕妇]的研究发现，联合孕妇的临床特征[年龄、体重、身高、种族（高加索人、加勒比非洲黑人后裔、南亚、东亚与混血）、受孕方式（自然受孕或促排卵辅助受孕）、吸烟（是或否）、慢性高血压（是或否）、孕前1 型或2 型糖尿病（是或否）、系统性红斑狼疮或抗磷脂抗体综合征（是或否）、孕妇母亲子痫前期家族史（是或否）、分娩产次（经产或无24 周后分娩史的初产）、子痫前期病史（是或否）]及MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 多参数对子痫前期进行预测，假阳性率为10%时，孕34 周前，子痫前期检出率为96.3%（风险截断值为1∶269）；孕37 周前，子痫前期检出率为76.6%（风险截断值为1∶67）；孕42 周前，子痫前期检出率为53.6%（风险截断值为1∶12）。基于此临床研究数据结果，英国胎儿基金会（Fetal Medicine Foundation，FMF）提出了孕早期子痫前期多参数联合筛查方法，即FMF 孕早期筛查法。此后，FMF 孕早期筛查法对子痫前期的预测价值已经在中欧[7]、英国[9]、美国[10]、澳大利亚[11]等多中心前瞻性临床研究中得到验证。在10%假阳性率的基础上，FMF 孕早期筛查法可检出75%的子痫前期患者[12-13]。FMF 孕早期筛查子痫前期法也已得到国际妇产科联盟的认可和推荐。

2017 年，Rolnik 等[14]进行的一项包括26 941 例单胎妊娠的多中心前瞻性、随机、对照研究显示，在孕11～13+6周，联合孕妇临床特征、MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 多参数对子痫前期进行预测，假阳性率为9.2%（2 375/25 797）时，足月前子痫前期检出率达76.7%（138/180），足月后子痫前期检出率达43.1%（194/450）；足月前子痫前期发生率为0.7%，而最终随访显示足月后子痫前期发生率为1.7%。2019 年，Chaemsaithong 等[6]利 用FMF 孕早期筛查法预测子痫前期的发生，共纳入2016 年至2017 年亚洲多个国家共11 个中心10 935 例11～13+6周孕妇，采用孕早期孕妇的临床特征[年龄、体质量、身高、种族（东亚和南亚）、受孕方式、吸烟、慢性高血压、孕前糖尿病、系统性红斑狼疮、红斑狼疮/抗磷脂抗体综合征、产次、子痫前期史与子痫前期家族史]、平均动脉压、PLGF、子宫动脉PI 预测，假阳性率分别为5%、10%、15%和20%时，风险截断值分别 为1∶48、1∶93、1∶143 和1∶193，检出率分别为48.2%、64.0%、71.8%和75.8%。子痫前期发病率为2.05%（224 例），其中早发型子痫前期发病率为0.67%（73 例），提示联合孕妇临床特征、MAP、UtAPI、PLGF，在亚洲人群中筛查早发子痫前期患者亦具有较好的临床价值。

多参数联合预测子痫前期的价值高于单个指标预测，而将妊娠早期子宫动脉血流指数联合生化因子、母亲人群特征及血清学指标建立多参数预测模型,并根据不同患者族群,将参数进行组合,形成个体化的预测模型可能对子痫前期早期筛查有较高临床价值。但由于不同的检测人群、相关检测指标的检测技术标准、检测方法的可靠性对结果判读及结果准确率影响较大[14]。结合医疗机构的人群特征和检测条件，探求简单而又易于规范操作的预测模型和方法，以降低假阳性率，仍是产科研究努力的重点。

子痫前期预防措施及机制

多参数联合预测子痫前期的研究不断开展，使早期预测子痫前期的发生成为可能，而是否对子痫前期高危孕妇进行早期干预，以防止子痫前期发生值得探讨。

一、抗氧化剂与子痫前期

国内外产科工作者开展对子痫前期预防策略的研究已经30 余年，胎盘滋养细胞缺血、缺氧导致滋养细胞或内皮细胞氧化应激状态可能参与了子痫前期的发病，产科工作者对抗氧化剂在子痫前期的防治进行了大量研究。但文献报道显示，口服抗氧化剂如补充维生素C、维生素E、鱼油、大蒜、维生素D、低盐饮食等对子痫前期高危人群的防治价值甚微[15]。故2019 年ACOG 并不推荐采用抗氧化剂预防子痫前期[16]。

二、低钙与子痫前期

低钙是否导致了子痫前期的发生一直是倍受争论的话题。临床研究数据显示，补钙只能降低缺钙患者发生子痫前期的风险。2018 年，国际孕期高血压研究学会（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）指南推荐钙摄入不足的孕妇补充钙剂[17]。子痫前期患者的全身血管痉挛，临产后产程相对较短，而子宫平滑肌细胞和血管平滑肌细胞痉挛性收缩需要钙离子参与，子痫前期孕妇孕期的血钙降低，产后未额外补钙，其钙离子水平也能恢复正常范围，因而子痫前期低钙状态可能与血管平滑细胞外钙内流有较大关系[18]。因此，孕期补钙对子痫前期的预防价值有限。

三、阿司匹林与子痫前期

鉴于子痫前期患者以高血压和高凝状态为其临床特征，且过度高凝状态将导致子痫前期的发生、发展，存在高脂血症、血小板过多、自身免疫性疾病等血液高凝状态的孕妇发生子痫前期的风险增加，前列环素与血栓素A2比例失衡与子痫前期发生间关系密切。目前抗凝治疗已成为国内外的研究热点。近期国内外临床研究数据显示，低剂量阿司匹林可以选择性地降低血栓素A2的水平,降低血小板的激活和聚集，有利于滋养细胞侵入和胎盘形成，缓解内皮细胞损伤，促进前列环素产生，维持血管收缩与舒张平衡,使得血管血流量增加,有效改善胎盘功能。研究发现，小剂量阿司匹林对具有子痫前期高危因素的孕妇发生子痫前期有较好的预防价值，低剂量阿司匹林可以降低亚洲和非亚洲高危孕妇发生子痫前期、早产的风险,不增加产后出血、颅内出血和胃肠道出血风险、不增加胎盘早剥发生率[19-20]。2010 年英国NICE 推荐，具有子痫前期任意1 项临床高危因素，或任意2 项中危因素的孕妇，于孕12 周开始每日口服阿司匹林75 mg可预防子痫前期的发生[4]。2017 年Rolnik 等[14]对26 941 例单胎妊娠孕妇，在孕11～13+6周，联合临床特征、MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 进行子痫前期筛查，对筛查出的高危人群行前瞻性、随机、双盲、对照研究发现，孕11～36 周服用阿司匹林150 mg/d，可减少62%的高危人群发生子痫前期。2018 年Roberge 等[21]纳入16 项共18 970 例患者的荟萃分析结果显示，小剂量阿司匹林（150 mg/d）可以减少65%的高危人群发生子痫前期，提示小剂量阿司匹林对预防高危人群发生子痫前期有较好的价值。国内外多个指南也提倡将小剂量阿司匹林用于有子痫前期高危因素孕妇的预防。2013 年至2018 年，ACOG 根据子痫前期临床特征进行危险因素分级，对具有超过一项高危因素或超过2 项中危因素的孕妇，建议在孕12～28 周间（最好在孕16 周前）开始应用小剂量阿司匹林（81 mg/d）预防子痫前期，并持续至分娩[5]。2018 年ISSHP 推荐有子痫前期高危因素之一（子痫前期史、慢性高血压、孕前糖尿病、BMI＞30 kg/m2、抗磷脂抗体综合征、辅助生殖）的孕妇，于孕20 周前，最好在孕16 周前开始服用小剂量阿司匹林（75～162 mg/d）以预防子痫前期发生[17]。

中国高血压防治指南（2018 年修订版）提示[22]，既往存在妊娠合并高血压、慢性肾病、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血压，以及合并≥1 项先兆子痫的危险因素（初产妇、＞40 岁、妊娠间隔＞10 年、BMI＞35 kg/m2、先兆子痫家族史、多胎妊娠）的患者，需从孕12 周起服用小剂量阿司匹林（75～100 mg/d），直至分娩前1 周。关于阿司匹林在不同特征人群中预防子痫前期的确切效果以及近期、远期并发症，仍然需要进行大样本的前瞻性、随机、双盲研究以佐证，各家医疗机构应根据机构的具体情况制定合适的防治方案。

四、健康的生活方式与子痫前期

生活方式中运动及饮食与人体的营养及体格状态密切相关。近年来，随着人们的生活水平不断提高，运动和饮食习惯改变，肥胖及患有高血压、高脂血症、糖代谢异常的女性日益增多，也称之为代谢综合征，而以胰岛素抵抗为特征的腹型肥胖是代谢综合征的关键因素，一旦妊娠，这些因素将成为子痫前期发生的高危因素。

五、脂代谢异常与子痫前期

正常妊娠时，母体与胎盘分泌的雌激素、孕激素共同作用，促进肝脏合成三酰甘油（triglyceride，TG），内源性脂质代谢减弱，肠道吸收脂肪的能力增强。妊娠期的血脂升高是一种生理性的适应性改变，在一定范围内为胎儿的正常生长、发育和生理变化提供支持。但如果孕期摄入过多脂肪，则可导致高脂血症，而高脂血症又导致细胞内组织活性氧产生增加，同时清除下降，使子宫螺旋动脉和胎盘血管平滑肌细胞、内皮细胞以及血管外膜发生氧化应激损伤、动脉粥样硬化，进一步导致血管壁增厚、顺应性降低，最终使滋养细胞活性下降，胎盘植入异常，从而发生子痫前期。子痫前期胎盘血管床及蜕膜螺旋动脉出现脂质沉积、动脉粥样硬化以及内皮细胞中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）和TG 沉积，也支持高血脂参与了子痫前期的病理生理过程。

有学者回顾了74 篇血脂与子痫前期的相关研究发现，与正常妊娠比较，子痫前期孕妇妊娠各阶段的总胆固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C 和TG都明显升高，而在妊娠晚期高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）呈低水平[23]，孕中期高TG 血症是孕晚期子痫前期发病的高危因素[24]。有学者提出，检测血脂水平有可能预测子痫前期的发生。在血脂指标中，高水平TG 被证实与子痫前期间关系最密切，孕晚期TG≥3.528 mmol/L 可预测子痫前期发生[25]。本中心数据分析显示，孕早中期采用TG 联合BMI 对子痫前期进行预测，灵敏度为58.0%，特异度为89.9%；孕晚期采用TC 联合BMI 对子痫前期进行预测，灵敏度为56.3%，特异度为90.5%[26]。血脂代谢紊乱不仅参与了子痫前期的发生，也是其主要的临床表现形式。孕期超重或肥胖、高TC、高TG、低HDL-C 是子痫前期的高危可控因素，这些作为常规生化检测指标，较其他生化预测指标检测更易操作，对临床预防子痫前期具一定的指导价值。

六、糖代谢异常与子痫前期

妊娠合并糖代谢异常与子痫前期这2 种疾病之间，部分高危因素重叠，甚至互为高危因素。患有1 型或2 型糖尿病的妇女，共子痫前期发病风险增加2～4 倍，而既往有子痫前期病史的产妇日后发生2型糖尿病的风险也明显增加。1 型糖尿病患者若孕期发生子痫前期，其日后发生糖尿病性视网膜病变和肾脏病变的风险也增加。妊娠期糖耐量异常、妊娠期糖尿病患者并发子痫前期的概率分别达到10.8% 和17%，且子痫前期患者的病情随着糖代谢异常的加重而加重，胰岛素抵抗可能是妊娠合并糖代谢异常导致子痫前期发病的一个重要病理机制。因此，糖尿病女性孕前及孕期良好的血糖控制，减少血管病理损伤，是降低子痫前期发生率的重要因素，而上述健康的生活方式，包括饮食干预和适当的体力运动是控制血糖的关键措施[27]。但如何量化孕妇的饮食和体力运动是产科工作者面临的重要问题。近期，地中海地区的临床研究数据显示，饮食依从性较高的孕妇发生妊娠期糖尿病的风险明显降低[28]，通过增加中度、重度体力活动强度以增加能量代谢当量，可改善糖代谢，降低脂肪转化和蓄积，降低血管损伤[29]。国际体力活动问卷与体力活动能量代谢当量赋值对孕妇体力活动指导有较好的指导价值，但是如何量化我国孕产妇的饮食、采用何种饮食结构、达到何种体力活动强度可以改善孕妇血糖代谢、预防子痫发生，仍需要进行多中心、前瞻性、临床、随机、对照研究明确。

七、原发性高血压与子痫前期

妊娠合并原发性高血压属于妊娠期高血压疾病范畴，占孕产妇1%～2%。原发性高血压是子痫前期发生的极高危险因素，患病孕妇发生子痫前期的风险为正常血压孕妇的10 倍。高血压孕妇在妊娠期除保持健康的生活方式外，其降压指征、高靶血压目标与低靶血压目标血压控制是产科学者争论的焦点。对于重度高血压（收缩压＞160 mmHg，舒张压＞110 mmHg）患者，降压治疗可降低其不良妊娠结局的发生；对于轻中度血压升高患者，降压治疗可降低孕妇不良结局，但是否会影响胎儿生长发育值得探讨。近来产科工作者进行了大量临床研究和荟萃分析，发现低靶血压治疗目标不影响胎儿宫内发育[30-32]。多数产科专家建议，轻中度原发性高血压孕妇需进行降压治疗。2018 年Abalos 等[31]对58 项研究共5 909 患者进行荟萃分析，结果显示，对于轻度到中度血压增高的孕妇[血压（140～159）/（90～109）mmHg]，降压治疗可使其重度子痫前期发生风险降低50%，且降压治疗不增加胎儿及新生儿死亡率，不增加胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）及早产发生率，而β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂的效果优于甲基多巴及其他降压药。基于轻中度原发性高血压孕妇妊娠期接受降压治疗不增加FGR发生风险[33]，轻中度血压增高孕妇接受降压治疗不增加FGR 风险的循证依据[34]，2018 年ISSHP 推荐，妊娠合并慢性高血压治疗的靶血压为（110～140）/（80～85）mmHg，停药指证为≤110/80 mmHg[17]。2019 年NICE 推荐，建议妊娠合并慢性高血压治疗的目标血压为135/85 mmHg，停药指征为≤110/70 mmHg 或有低血压临床症状[35]。中国高血压防治指南（2018 年修订版）则推荐患者的治疗目标为150/100 mmHg 以下，同时应避免将血压降至低于130/80 mmHg，以避免影响胎盘血流灌注[22]。

高血脂、高血压及高血糖与心血管疾病的关联性毋庸置疑，鉴于现有的对血脂与子痫前期发病间关联的研究结果，笔者建议孕妇孕前调整饮食习惯，减少脂肪的摄入量，降低血脂水平，对子痫前期的发生、发展具有较好的预防作用，并推荐孕期尽早对血脂进行检测，并对血脂异常的孕妇进行营养、运动干预及血脂动态监测，以改善不良妊娠结局。2019 年NICE 和2018 年中国高血压防治指南（2018 年修订版）等均建议对慢性高血压孕妇进行饮食干预，控制体重、增加运动，保持健康的饮食方式、少盐饮食，可降低子痫前期的发生率[22,35]。

子痫的预防及治疗

一、产前子痫的预防

子痫是子痫前期的严重并发症，是导致不良妊娠结局的重要原因，加强围产期保健、早期发现和诊断、及时终止妊娠、使用硫酸镁是预防子痫的重要措施。终止妊娠是预防子痫最有效的防治方式，而硫酸镁常用于预防重度子痫前期患者向子痫发展。自1906 年硫酸镁被首次用于防治子痫以来，硫酸镁一直被广泛用于预防和治疗子痫。尽管2013 年美国食品和药品管理局根据药物不良反应上报和流行病学数据分析发现，18 例硫酸镁使用孕妇分娩的新生儿存在长骨骨钙丢失、骨软化和骨折，推测与硫酸镁长期大剂量（平均使用时间为9.6 周，硫酸镁平均用量为3 700 g）应用相关[36]，故将硫酸镁安全等级划分为D 类用药。但对子痫前期尤其有严重症状的子痫前期患者，治疗时间一般为数天到2 周，其硫酸镁用量和时间远达不到文献报道的引起胎儿骨软化、骨折的剂量。因而硫酸镁仍然被推荐用于治疗有严重症状的子痫前期患者，也仍然是防治子痫的首选药物。研究发现，未用硫酸镁治疗患者的子痫发生率为1.9%～2.6%，经硫酸镁治疗的子痫前期患者其子痫发生率为0.3%～0.8%[37-38]。在拉丁美洲，5%的重度子痫前期患者会发生子痫[39]。近期研究发现，有严重症状（剧烈头痛、视物模糊、畏光、腱反射亢进、上腹部疼痛）的子痫前期患者其子痫发生风险是无严重症状子痫前期患者的4 倍，提示用硫酸镁预防有严重症状的子痫前期患者发生子痫有较高的临床经济学效益。因此，2019 年ACOG 推荐，对于有严重症状的子痫前期孕妇，给予硫酸镁（4～6）g/30 min 内负荷剂量，此后予1～2 g/h 持续给药，用药不超过48 h[16]。另外，对于早发型子痫前期患者，硫酸镁治疗对其胎儿的神经系统具有保护作用。2019 年ACOG、2018 年ISSHP 推荐在孕32 周前，重度子痫前期孕妇使用硫酸镁治疗48 h，可保护胎儿神经系统[17]。近期研究结果显示，硫酸镁对体质量指数正常孕妇的胎儿神经系统有保护作用，而对肥胖孕妇胎儿的脑保护作用较少[40]，可能与肥胖患者需要相对较高浓度或者相同浓度较长时间才能达到治疗效果有一定关系。有研究发现，对于体质量指数大于35 kg/m2的患者，常规给药（首剂给药后，1.8 g/h 维持约18 h）后药物达到治疗浓度的时间明显延长，而是否可通过提高给药浓度以快速达到治疗浓度，目前缺乏大样本前瞻性随机研究数据。

二、产后子痫预防

发生产后子痫孕妇的死亡率为14%～28%，而硫酸镁是预防产后子痫的主要措施。鉴于硫酸镁半减期为4 h，用药1.5 h 后一半剂量的硫酸镁进入骨骼和其他细胞，用药24 h 后硫酸镁清除率达90%，硫酸镁用量与硫酸镁离子浓度不呈直线正相关，静脉用药时硫酸镁清除速度较肌肉注射增加20 倍，因而，分娩后硫酸镁应连续给药，以预防子痫发生，可减少产妇死亡发生[41]。产后硫酸镁应用剂量和持续时间是产科工作者关注的焦点。2003 年Belfort 等[42]报道，分娩前给予负荷剂量后1 g/h 连用8 h，产后连续用药24 h 可预防子痫发生。2017 年，Vigil-de Gracia 等[43]发现对于分娩前持续给药少于8 h 的重度子痫前期患者，产后硫酸镁持续给药6 h与持续给药24 h 间子痫发生率无差异，而2018 年Vigil-de Gracia 等[44]进一步对1 113 例重度子痫前期患者进行了随机、多中心、对照研究，发现分娩前使用负荷剂量（4 g）后，1～2 g/h 持续给药8 h 及分娩后给药24 h 与不给药间的子痫发生率无差异，使用硫酸镁临床获益低于非给药组，比如早期下床活动、哺乳等产后恢复时间较长。对于分娩前24 h未用硫酸镁的重度子痫前期患者，分娩后给予静脉负荷剂量，与持续静脉给药24 h 预防子痫的效果相似[45]。对于用药浓度，2019 年Pascoal 等[46]的研究结果显示，产后持续静脉用药1 g/h 与2 g/h 预防子痫效果一致。对有严重临床表现的子痫前期孕妇，2019 年ACOG 等推荐，在剖宫产术前开始给药，持续到术后24 h；阴道分娩产后则需持续给药24 h[16]。2018 年ISSHP 也推荐有严重并发症的子痫前期孕妇，应该应用硫酸镁治疗直到产后24 h，以预防子痫发生。关于孕妇产后硫酸镁的用药时间，仍然需要行前瞻性、随机、对照研究以了解，对于重度子痫前期孕妇，产后硫酸镁使用剂量及时间应根据医疗机构和患者的具体情况给予个体化处理方案。

采用孕妇临床特征、生化指标与子宫动脉血流等多参数联合预测早发型子痫前期具有较好的价值；良好的生活方式、代谢综合征防治、小剂量应用阿司匹林对子痫前期高危人群具有较好的预防作用；硫酸镁仍然是重度子痫前期及子痫防治的首选药物，治疗过程中应严格掌握指征、应用时间和剂量。医疗机构应根据当地人群特点、检测与防治条件制定相应的预测和防治方案，对临床个体进行个体化防治。