STI571联合化疗治疗c-kit突变型SCLC疗效与安全性分析

刘湘冬，谢卫民，李 伟

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的 10%～15%，具有恶性程度高[1]，易出现早期远处转移等特征。目前对于大多数SCLC患者而言，化疗联合放疗是主要的治疗手段，但其很难彻底治愈SCLC，多数SCLC患者在经过一线治疗后仍会复发或转移，并因缺乏有效地跟进治疗手段，往往导致患者的最终死亡。随着精准医疗与生物医药的不断发展，更多的靶向药物出现，并被有针对性地尝试用于不同类型的癌症，部分获得不错的治疗效果[2]。本研究旨在分析c-kit突变型SCLC患者接受酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（STI571）联合化疗治疗的近期疗效与毒副反应，探讨该治疗方案的疗效与安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年3月～2015年12月于医院肿瘤内科住院诊治的135例c-kit突变型SCLC患者，纳入标准：（1）参照美国退伍军人肺癌研究组（VALG）的标准确诊为 SCLC[3]；（2）胸腔镜下取SCLC组织并经直接测序法诊断为c-kit突变型；（3）功能转态评分（PS）＜2 分且预计生存期＞3 个月；（4）患者及其家属同意，并签署治疗知情同意书。排除标准：（1）血常规、心电图或肝肾功能异常；（2）伴有第2肿瘤；（3）研究期间使用了其他非指定性治疗手段治疗；（4）妊娠或哺乳期妇女。135例中，c-kit基因9号外显子突变患者34例（25.2%），11号外显子突变患者101例（74.8%）。按患者入组顺序编号，采用奇偶数法分为治疗组与对照组。对照组67例（CG组），其中9号外显子突变型17例（NC组），11号外显子突变型50例（EC组）；治疗组68例（TG组），其中9号外显子突变型17例（NT组），11号外显子突变型51例（ET组）。各组一般临床资料比较无显著差异，本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方案 （1）对照组：给予吉西他滨75 mg/m2，静脉滴注，d1、d8；顺铂 75 mg/m2，静脉滴注，d1-d3。治疗组：在对照组化疗方案基础上，口服伊马替尼（北京诺华制药有限公司，批准文号H20050023）400 mg/次，1次/d，持续用药。两组均以21 d为1个治疗周期，Ⅰ期治疗3个周期。Ⅰ期治疗结束后，行Ⅱ期治疗3个周期。Ⅱ期治疗时，治疗组增加STI571剂量至600 mg/次。每次化疗前行常规预防呕吐处理。若出现由药物引起的毒性或过敏反应，对药物进行剂量调整或中断。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 分别在Ⅰ期与Ⅱ期治疗结束后，根据影像学检查结果，按实体肿瘤疗效评价标准1.1版对疗效进行评估（表1）[4]。

表1 临床疗效标准

1.3.2 不良反应 记录治疗期间患者不良反应发生情况，根据WHO抗癌药物毒性反应分级标准[5]，将不良反应分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析，计数资料以例和百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 Ⅰ期治疗结束时，TG组的ORR显著优于CG组（P＜0.05），其中NC组与NT组的ORR无统计学差异（P＞0.05），但ET组的ORR显著优于EC组（P＜0.05）；Ⅱ期治疗结束时，TG组的ORR显著优于CG组（P＜0.05），NT组和ET组的ORR均显著优于NC组与EC组（P＜0.05）。见表2。

2.2 安全性分析 截止Ⅱ期治疗结束时，两组均未出现死亡事件。两组在治疗过程中均出现毒副反应，其中以乏力、胃肠道反应、血液学毒性为主，最常见的血液学毒性为中性粒细胞减少与血小板减少。两组均未出现严重心、肝、肾功能损伤。两组不良反应的总发生率及严重程度比较均无统计学差异（P＞0.05），但TG组肌肉关节痛的发生率显著高于CG组（P＜0.05）。 见表3。

表2 两组临床疗效比较(例)

3 讨论

c-kit基因属于原癌基因，当其过表达时，可导致细胞过度增生，诱导肿瘤的发生。研究表明，c-kit蛋白可作为SCLC预后判断的指标之一，而c-kit蛋白抑制剂——酪氨酸激酶抑制剂具有成为c-kit蛋白表达阳性SCLC患者治疗药物的潜力[6]。STI571作为一种靶向于ABL、PDGFR、c-kit等的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其临床前研究已实现对SCLC细胞生长与信号转导的有效抑制，提示该抑制剂在临床上的应用价值[7]。但前期的报道指出，使用STI571治疗复发性SCLC时，并未显示出临床获益[8]，即便使用STI571联合化疗治疗SCLC时，也未获得理想的治疗效果[9]。由此推测，STI571因靶向于c-kit突变型SCLC而对非c-kit突变型的SCLC患者作用差，可能是其未能实现治疗效果的重要原因。

表3 两组不良反应比较(例)

本研究中，Ⅰ期治疗结束后，TG组与ET组的ORR均显著优于CG组与EC，而NT组与NC组的ORR无明显差异。而在Ⅱ期治疗结束后，CG组与TG组以及ET组与EC组的ORR比较差异进一步扩大，且NT组的ORR也显著优于NC组。说明采用STI571联合化疗治疗c-kit突变型SCLC患者是一种较单纯化疗更加有效的治疗方案，其中11号外显子突变患者对STI571反应性强而治疗效果佳，9号外显子突变患者对STI571反应性弱而治疗效果差。当适当提高STI571剂量后，便可显著提高治疗效果。但该治疗效果是因STI571给药剂量提升的作用，亦或是治疗时间延长的作用所致，仍需进一步临床研究验证。STI571的这一特性与已报道的另一种受体酪氨酸激酶抑制剂——EGFR-TKI相类似[10]。可见对于SCLC或其他类型癌症患者，检测是否为特定基因突变型以及是哪一外显子的突变，对于指导患者的合理用药具有重要的参考价值。

在安全性评价方面，两组在多数不良反应发生率与严重程度比较均无统计学差异，但TG组的肌肉关节痛发生率显著高于CG组，表明采用该方案时，需密切关注对关节肿胀与疼痛的预防控制。

综上所述，STI571联合化疗方案较单一化疗对c-kit突变型SCLC具有更好的近期疗效，且毒副反应较轻，应该进一步的深入研究。