腺瘤性结直肠息肉发生发展中与脂代谢因素相关研究进展

李彦辰 郭元虎

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是世界癌症发病率和死亡率的主要原因，有学者认为有75%～80%的结直肠癌是由普通的结直肠腺瘤性息肉(colorectal adenomatous polyp)，简称腺瘤性息肉，通过“腺瘤-癌”序列进展而来[1]。由于早期两者症状并不明显，病情很容易被忽视，目前有效的筛查手段是通过结直肠镜检查取得病理组织并进一步明确诊断。腺瘤性息肉虽然是结直肠癌的前体，但是至少需要10年以上的时间进展才会癌变。并且腺瘤性息肉如何产生，如何进展为结直肠癌的机制及影响因素仍然不确切。为了通过进一步的预防和筛查，最终达到降低结直肠癌的发生率，学者对相关性与发生机制做了很多研究。下面就影响腺瘤性息肉和结直肠癌的各种脂代谢因素做一篇综述，探讨潜在发生发展机制及临床价值。

1 血脂与腺瘤性息肉及结直肠癌的相关性

血脂是血清中三酰甘油、胆固醇及类脂的总称。血脂代谢异常是代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的重要组成部分。2009年对MS统一定义中包含：高三酰甘油(high triglycerides，HTG)血症，≥1.7 mmol/L(≥150 mg/dL)；高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低，男性＜1 mmol/L(＜40 mg/dL)；女性＜1.3 mmol/L(＜50 mg/dL)[2]。多项研究表明MS与腺瘤性息肉密切相关，脂代谢异常更是腺瘤性息肉的高危风险因素。Sun等人[3]的相关性分析中表明腺瘤性息肉组有更高的TC和TG，并且经多因素分析后，高TG与绒毛状及绒毛状管状腺瘤的相关性更强。Fliss-Isakov等[4]研究了腺瘤性息肉和锯齿状息肉的相关性分析，发现高TG/HDL-C比率不仅与结直肠腺瘤有关，更是锯齿状息肉的最强预测因子，这都说明了高血脂可能会影响结直肠息肉病理复杂程度。Shapero TF等[5]进行了2 000位患者的大型回顾性试验，发现除了高脂血症与腺瘤性息肉明显相关外，这些患者从体征上会有明显的肥胖或超重，并且从息肉好发部位上左半结肠更多。这告诉我们单单研究血脂升高与疾病的关联已经不够，应进一步去探究影响机制以及该类人群生活行为方式。Jichi医学院[6]研究了日本人癌症死亡的风险因素，发现了脂代谢异常与结直肠癌有高度相关性，并且认为TG/FFA(游离脂肪酸，free fatty acid)循环是肥胖介导的癌症风险的核心。不过这需要进一步研究其他肿瘤的相关性。Myte等[7]基于人群的队列研究中发现不管是KRAS还是BRAF突变状态的结直肠癌，也不管是两种突变型中的哪种亚型，都与高TG与高TC有明显的相关性，并且在基于微卫星不稳定状态亚型中也有相关性。Choi YJ等[8]通过研究了血脂与结直肠癌不同部位相关性明确了腺瘤性息肉相关性的结果，并有新的发现：左半结直肠癌与低HDL-C，男性相关，但是右半结直肠癌却只与女性相关。性别差异对肿瘤部位影响及具体机制有待研究。Chen ZF等[9]有关女性与结直肠癌死亡率回顾性研究中不仅发现了两者相关性，还认为非酒精性脂肪肝和MS是女性结直肠癌特异性死亡率的独立危险因素，两种疾病对促进结直肠癌特异性死亡率具有协同作用。

2 不饱和脂肪酸与腺瘤性息肉及结直肠癌的相关性

继发现血脂异常与腺瘤性息肉、结直肠癌的密切联系之后，学者发现除了血脂影响外，由脂代谢其他因素变化所引发的一系列生活方式改变也会影响该疾病的发生与进展。在研究相关性过程中，还会包含膳食水平、成分的研究，其中不饱和脂肪酸是近几年的热点。

一般食物中的脂肪酸根据碳氢链的饱和程度划分为饱和脂肪酸，单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸。相对于饱和脂肪酸，由于不饱和脂肪酸参与人体脂肪构成，故非常重要。

Rifkin SB等[10]利用红细胞磷脂膜多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)百分比研究与结直肠腺瘤风险的相关性，发现花生四烯酸百分比含量较高的红细胞膜与结肠直肠腺瘤的相关风险增加，并且晚期腺瘤与花生四烯酸含量的相关性更明显。而较高百分比含量的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)与晚期结直肠腺瘤风险降低趋势相关。Pickens CA等[11]研究了成年男性腺瘤性息肉患者饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸谱的变化，发现PPL棕榈酸，反油酸具有很强的相关性，并且控制脂肪酸代谢相关酶SCD-1 Elovl-6 EAEs与腺瘤性息肉相关。Pickens CA等[12]还发现长链PPLω-6多不饱和脂肪酸含量的增加与腺瘤的风险升高有关。并且如果其组分二十二碳四烯酸(DTA)升高，与腺瘤有明显的相关性。ω-6多不饱和脂肪酸向更长链转化(如DTA)可能反映了组织水平中不饱和脂肪酸的变化情况，并且可以推测腺瘤相关风险可能与不饱和脂肪酸的链长度以及复杂程度有关。Notarnicola M等人[13]研究了ApcMin/+小鼠肠道和脂肪组织中橄榄油和ω-3 PUFA联系以及它们与CB1(1型大麻素)受体表达之间的关系，给予ω-3 PUFA饮食可以明显抑制小鼠结直肠息肉的生长，脂肪组织中检测到CB1受体基因上调，而癌组织中CB1受体基因表达水平明显降低。这不但说明CB1基因是结直肠癌细胞增生中的负性调节剂，并且ω-3 PUFA饮食可能通过抑制组织细胞生长及促进细胞凋亡方式参与了抑制结直肠肿瘤发展的过程。Murff HJ等人[14]通过饮食问卷调查方式研究了ω-3 PUFA在大人群结直肠息肉患者中的摄入情况，由于海产品中该成分丰富，他们主要研究海洋衍生ω-3 PUFA(MO3PUFA)与这些患者的相关性，发现摄入高浓度MO3PUFA患者患结肠腺瘤性息肉风险更低，并且与女性相关性更明显，而且这些女性摄入脂肪酸浓度并不都比男性高。Pan P等人[15]给予患大肠腺瘤小鼠黑莓饮食并发现腺瘤性息肉的组织内亚麻酸含量水平极低，说明亚麻酸可能参与了抑制结直肠息肉进展的过程，但具体机制还需进一步研究。

在研究与大肠癌的相关性中，Cottet V等人[16]通过研究结直肠癌患者脂肪酸的组成也发现亚麻酸含量低的问题。Song等人[17]研究了Ⅲ期不同肿瘤分子亚型(伴或不伴DNA mismatch repair，MMR)结肠癌患者给予MO3PUFA饮食后的存活率，发现对于野生型KRAS和缺乏MMR的Ⅲ期结肠癌患者具有潜在益处。Moradi Sarabi等人[18]的结果证据表明ω-3PUFA(尤其是DHA)能够在结肠直肠癌细胞中调节细胞miR-126 DNA甲基化并抑制促肿瘤血管生成因子-血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)表达水平。这也表明ω-3 PUFA具有作为肿瘤血管抑制剂的潜在价值，有应用于结直肠癌临床诊断与治疗中的可能。而Volpato等[19]的一篇综述更是系统的回顾了ω-3多不饱和脂肪酸作为结直肠癌的辅助治疗可能性的许多研究进展。Butler LM等人[20]做了结直肠癌患者血浆磷脂脂肪酸构成的临床回顾研究，发现花生四烯酸和油酸的内源合成对结肠癌的发展有影响。

3 脂肪因子与腺瘤性息肉与结直肠癌的相关性

脂肪因子是由脂肪细胞分泌并可以调节组织的生长发育、代谢及重建。

Nakai K等人[21]按性别研究了日本人群与结直肠腺瘤性息肉多因素的相关分析。发现高血清瘦素水平可能是日本男性结直肠腺瘤性息肉发展的危险因素。Jang Seok Oh等人[22]研究了瘦素与结直肠腺瘤性息肉的相关性，并发现肥胖的病人，大腺瘤的病人瘦素表达更显著。Ayyildiz T等人[23]研究了脂联素受体1(adipo-R1)和脂联素受体2(adipo-R2)在结直肠腺瘤性息肉中的表达情况，他们以结直肠癌作为对照组，发现两种受体的表达量腺瘤性息肉组要明显高于结直肠癌组，随着脂联素含量的降低，病理恶性程度逐渐增高。白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是一种促炎功能的脂肪因子，在Yaoita等人[24]的研究中，通过注射抗小鼠IL-6受体抗体(anti-mouse IL-6 receptor antibody，MR16-1)来阻断腺瘤性息肉小鼠模型IL-6信号通路，结果表明MR16-1注射组的小鼠息肉数量明显减少。

相对的，研究结直肠癌相关的成果较多。Neto等[25]研究了结直肠癌周围脂肪组织中多种炎症因子变化情况，并认为结直肠癌患者炎症过程进展会影响其周围脂肪组织变化，并通过修饰血管生成因子或凋亡中涉及的因子而促进肿瘤发展。Al-Maghrab等[26]通过免疫组化法得出瘦素在结直肠癌组织中表达升高的结论，不过为何腺瘤性息肉中的瘦素表达结果与癌组织不一致，该实验也未得出合理解释。Penrose HM等[27]则进一步揭示了高脂饮食(high fat diet)可以上调瘦素及Wnt的表达，并且导致致癌性Wnt/β连环蛋白途径的激活，这可能是肥胖相关结直肠肿瘤发生的机制。胰岛素样生长因子(IGF1)是一个存在争议的因子，它本身具有诱导巨噬细胞产生白介素10进而抑制肠道免疫的作用，但是其受体(IGF1R)却可以通过长期炎症刺激下增加自己在蛋白质和mRNA中的表达，使携带炎症相关遗传缺陷的上皮细胞在病理学上存活和增生。Ferenc Sipos等人[28]发现，通过抑制IGF/IGF1R系统以及操纵自噬过程可在抑制结肠的胰岛素相关的炎性和癌性疾病中起重要作用。并且Wang S等人[29]发现在结肠癌细胞中，IGF-1激活AKT并通过AKT/mTOR信号传导途径抑制自噬。这可能是操纵自噬的一种途径。

4 总结

腺瘤性结直肠息肉及结直肠癌在脂代谢因素中具有多样的相关性，并且腺瘤性息肉可以通过脂代谢某些途径进展为结直肠癌。人体是一个整体，这说明脂代谢不单单与心脑血管疾病相关，也同样影响消化系统疾病发生发展。通过进一步研究腺瘤性息肉与脂代谢的联系可以更好的探究大肠肿瘤癌变潜在机制和途径，为预防、早期筛查、分子靶向治疗提供更多临床帮助。