胃食管反流病与胰岛素抵抗的研究进展

伊力亚尔·麦麦提江 克力木·阿不都热依木

胃食管反流病（gastroesophageal reflux diseasese，GERD）是一个常见的消化系统慢性疾病，是指胃内容物反流入食管引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。GERD发病后，胃酸反流到食管导致食管下段黏膜被胃酸破坏，对食管造成器质性损伤。患者日常生活质量大幅度下降，严重时还会引发包括巴雷特食管、食管裂孔疝乃至食管腺癌、贲门癌在内的多种恶性消化系统疾病［1］。依据内镜下有无食管黏膜损伤，胃食管反流病可分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）和糜烂性反流病（erosive reflux disease，ERD）［2］。该病的特点具有广泛的典型症状，如胃灼热和反酸，一些不典型症状，包括吞咽困难和胸痛，食管外表现，如哮喘、慢性咳嗽和喉炎等［3］。世界范围内基于人群的研究报告中，每周GERD症状的发病率至少为13%，但存在相当大的地理差异。由于研究设计的异质性，精确估计较困难，但GERD的患病率似乎在南亚和东南欧最高（超过25%），在东南亚、加拿大和法国最低（＜10%）［4］。GERD的发病机制有多种，包括：（1）运动异常，如下食管括约肌（lower esophageal sphincter，LES）静息状态受损、一过性下食管括约肌松弛（transient lower lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）、食管酸清除受损和胃排空延迟；（2）解剖因素，如食管裂孔疝和肥胖［5］。

胰岛素敏感性是指胰岛素在调节血糖过程中发挥正常生理作用的能力。胰岛素通过诱导胰岛素敏感组织如骨骼肌、脂肪和心脏中的葡萄糖摄取来降低血糖。胰岛素在控制血糖的同时，还抑制肝脏、肾脏和小肠的葡萄糖生成。当胰岛素敏感组织对胰岛素产生反应时，就会发生胰岛素抵抗。在胰岛素敏感性测定中，胰岛素抵抗具有空腹高胰岛素血症和高血糖、糖基化血红蛋白（HbA1c）升高、餐后高血糖、高脂血症、糖耐量受损、胰岛素耐量受损、葡萄糖输注率下降、肝葡萄糖产量增加、胰岛素一期分泌丧失、低脂联素血症、血浆炎症标志物升高等特点［6］。在临床中，胰岛素抵抗可能表现为肥胖、血脂异常和高血糖。这些相关的异常具有心血管事件的高风险，即代谢综合征［7］。除了心血管事件的风险外，胰岛素抵抗还可能与其他疾病相关，如多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝和胃食管反流疾病［8］。

一、胰岛素抵抗对胃食管反流病的作用

有许多研究将胃食管反流疾病与代谢综合征联系起来。Park等［9］的一项研究表明，糜烂性食管炎与代谢综合征之间存在关联。Wu等［10］的另一项研究显示，反流性食管炎患者的代谢综合征患病率明显高于对照组，与其相关的参数为外周血、空腹血糖。高血糖是胰岛素抵抗的结果。众所周知，GERD的机制主要是由LES的紊乱引起的。空腹血糖和GERD症状之间的关系可通过食管的感觉和运动功能的干扰来解释。高血糖引起的运动改变包括：食管远端蠕动波持续时间延长、蠕动速度减慢、食管压力降低、胃排空减慢［11-12］。而在正常个体中，高血糖会降低食管下括约肌压力和食管蠕动速度［13］。此外，在高血糖状态下，一过性下食管括约肌松弛时间增加［14］。这可能是与食管内肌间神经丛损伤有关，肌间神经丛支配食管远端和LES的平滑肌，长期糖尿病引起的神经病变可影响肌间神经丛，导致食管运动障碍［13］。与GERD相关的代谢综合症被广泛研究的组成部分是肥胖。需要强调的一点是，肥胖不是胰岛素抵抗的结果，而是一种可以减少胰岛素对葡萄糖调节作用的变量［15］。引起肥胖患者GERD的因素有多种，包括胃食管括约肌梯度升高、裂孔疝发生率、腹内压、胰胆酶输出等。肥胖是GERD的独立危险因素，尤其是糜烂性食管炎，其主要机制与LES的一过性松弛有关［10］。

除机械机制外，脂肪组织，特别是内脏脂肪组织的代谢活性增加，增加了包括IL-6和TNFα在内的脂肪因子分泌，这些因子在食管运动中起作用［9，16］。胃食管反流与细胞因子相关的机制是一个相互加剧的循环。脂肪组织产生的IL-6、IL-1等促炎细胞因子可减少食管肌肉收缩。反流的存在可通过从反流液中产生细胞因子，刺激食管上皮细胞产生可能对食管组织造成损害的趋化因子，从而进一步导致食管炎［17］。炎症系统的激活将导致粘附分子和其他细胞因子的产生增加，从而增加炎症。此外，内皮细胞的活化也会增加炎症的进展。酸反流会导致血小板活化因子（PAF）的形成，血小板活化因子随后从黏膜释放出来，激活环肌，导致IL-6、H2O2和IL-1β的产生。众所周知，这些因子通过抑制乙酰胆碱的释放来减少神经源性肌肉收缩［16-17］。

二、胃食管反流病对胰岛素抵抗的作用

胰岛素抵抗可直接与GERD事件相关。Ming等［18］研究表明，胰岛素抵抗与糜烂性胃炎有明显的相关性，但代谢综合征与GERD无关，这可能是由于胰岛素抵抗和代谢综合征不能总是共存，每一种都可能是疾病的独立因子。欧洲的一项研究［19］报道，由于长期GERD导致的Barretts食管患者的胰岛素抵抗率高于没有Barretts食管的患者。据报道［9］，韩国糜烂性食管炎患者的胰岛素抵抗高于非糜烂性食管炎肥胖人群。此外，有研究［20］表明，随着生活方式的改善，GERD症状和HOMA-IR值均有改善。然而，日本研究［21］表明，胰岛素敏感性与GERD症状负相关，但胰岛素抵抗与GERD严重程度无显著关系。

胰岛素抵抗与胃食管反流疾病的关系是复杂的，其关系可通过炎症介质的相关性来解释。胃食管反流疾病已被证明可产生食管局部炎症介质和全身炎症介质［17，22］。基于对GERD患者的研究发现糜烂性食管炎患者血清中的促炎细胞因子（如IL-6和TNFα）水平高于无食管炎或正常受试者［22］。在正常情况下，胰腺β细胞释放的胰岛素在与细胞表面胰岛素受体结合时会诱导葡萄糖进入细胞。胰岛素受体将经历自身磷酸化，引发1型和4型葡萄糖转运蛋白（GLUT1和GLUT4）易位至膜中的级联，以促进葡萄糖进入细胞［23-24］。导致胰岛素受体紊乱的情况，包括活性和浓度，都会影响胰岛素的作用。胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化（IRS）-1与葡萄糖转运活性相关的分子机制紊乱和线粒体紊乱可引起胰岛素抵抗［24］。IL-6和TNFα等促炎细胞因子通过增加胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化与胰岛素抵抗相关，最终会抑制葡萄糖转运蛋白4型（GLUT-4）的作用［25］。促炎细胞因子通过抑制Tlr-4相关细胞的胰岛素转运途径与胰岛素抵抗相关，但其确切机制尚不清楚。Fernandez等［26］的一项研究显示IL-6水平与胰岛素抵抗呈正相关。全身炎症状态可通过脂肪细胞、肝细胞和巨噬细胞中JNK和IKKβ/NFκB的细胞途径引起胰岛素敏感性的破坏［27］。

综上，本文讨论胃食管反流疾病，尤其是糜烂性反流疾病与胰岛素抵抗之间存在相互促进的相关性，但涉及的病理、生理学比较复杂，许多可能的相关因素尚未确定，因此，需要进一步的研究来了解两者之间的关系。考虑到GERD与胰岛素抵抗之间的联系，建议在患有GERD的患者中寻求胰岛素抵抗综合征或代谢综合征的临床特征，而胰岛素抵抗患者中寻找GERD相关的特征，并且给予患者的管理应涉及这两个方面，研究者期待进一步探索。