原发性胆汁反流性胃炎与幽门螺旋杆菌感染性胃炎的对比研究

周燕 朱亚萍 张雪 虎金朋 莫丽蓉 杨金芳 杨珍 牛敏 游颜杰 白飞虎

胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）是指过量的含有胆汁、胰液等十二指肠内容物反流入胃，导致胃黏膜屏障被破坏，而引起的胃黏膜糜烂性、增生型炎症［1］。BRG分为原发性和继发性，原发性BRG是非胃部手术引起，其发病机制尚不清楚，但已证实其引起胃黏膜萎缩、肠化及不典型增生的发生率高于单纯慢性胃炎［2］。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染是导致慢性胃炎的主要原因，本研究旨在比较原发性胆汁反流性胃炎（primary bile reflux gastritis，PBRG）与HP感染相关性胃炎的人口统计学资料、合并疾病、上消化道受累模式以及病理学表现的差异。

资料与方法

一、对象

选取宁夏人民医院2017年1月至2018年1月因上消化道不适行电子胃镜检查诊断为慢性胃炎的年满18周岁的住院患者的病例资料；胃镜检查前均经过我院科研伦理委员会批准，签署知情同意书。被评估纳入研究患者485例，排除患者317例：HP检测阴性且无胆汁反流的慢性胃炎患者99例、内镜下表现为食管裂孔疝患者3例、既往上消化道手术导致胃排空机制异常（如胃大部切除术）患者7例、近1个月有抗生素治疗病史患者72例、近2周有质子泵抑制剂治疗患者86例、近1个月内出现过出血及胃穿孔等症状患者15例、临床病例资料不完整的患者35例；最后168例慢性胃炎患者纳入研究，其中男性96例，女性72例，年龄25～91岁，平均（57.55±12.52）岁。

二、方法

1.按是否有胆汁反流及HP感染将纳入研究对象分为2组：A组为原发性胆汁反流性胃炎（PBRG）67例。内镜下表现为慢性萎缩性或非萎缩性胃炎；且插镜至胃内静止不动1 min以上，发现非手术胃内黏液糊胆染或连续的胆汁反流同时伴胃窦黏膜糜烂和（或）明显充血［4］，伴或不伴HP感染。B组诊断为HP感染相关性胃炎101例。诊断标准：内镜下表现为慢性萎缩性或非萎缩性胃炎；活组织快速尿素酶实验结果提示幽门螺旋杆菌阳性或尿素14C呼气试验阳性。

2.慢性胃炎诊断标准：参考中国慢性胃炎共识意见（2017，上海）［3］。慢性非萎缩性胃炎内镜下可见黏膜红斑、黏膜出血点或斑块、黏膜粗糙伴或不伴水肿、充血渗出等基本表现。慢性萎缩性胃炎内镜下可见黏膜红白相间，以白相为主，皱襞变平甚至消失，部分黏膜血管显露；可伴有黏膜颗粒或结节状等表现。

3.胃黏膜病理检查：胃镜距幽门检查时2～3 cm胃窦取活检3块（1块进行快速尿素酶试验）、胃体大小弯取活检2块，按中国慢性胃炎共识意见（2017，上海）［3］，观察胃黏膜萎缩，记录化生性萎缩和非化生性萎缩。

三、统计学分析

结 果

一、2组患者一般资料比较

A组患者年龄在61～70岁的发病人数最多，与B组比较，差异有统计学意义（P=0.033）；2组患者发病年龄整体比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A组男女比例接近1：2，而B组男女比例为2：1，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

二、2组间单因素分析

2组胃炎患者最常见的症状均为上腹部疼痛或不适，A组患者次最常见的症状是反酸和胃灼热；发现糖尿病、高血压、胆囊切除在A组患者的检出率均较B组明显高，其中糖尿病及胆囊切除组间比较，差异有统计学意义；相对体重过轻在A组患者中更常见，超重及肥胖在B组患者中更常见；反流性食管炎在A组患者中的检出率明显高于B组；对于溃疡性疾病（胃溃疡、十二指肠溃疡），则在B组中的检出率更高；病理显示化生性萎缩在A组患者中更常见；而非化生性为萎缩则在B组中更常见（表2）。

三、影响胆汁反流性胃炎发生的非条件Logistic回归分析

以是否发生胆汁反流性胃炎为因变量，以单因素χ2检验及t检验中差异有统计学意义的变量为自变量进行非条件Logistic回归分析。结果显示性别、反流性食管炎、糖尿病及胆囊切除史与胆汁反流性胃炎的发生有关（表3）。

讨 论

随着生活方式及节奏、饮食习惯的改变，近年来PBRG的发病率呈现上升的趋势，严重影响患者的身体健康和生活质量。相比目前发病率高且受人们高度重视的HP感染相关性胃炎，PBRG是否具有特殊人口统计学数据、临床表现、合并疾病以及病理学特征逐渐引起了人们的重视。

Vere等［5］发现BRG在年龄较大时更为常见，在51～80岁发病率更高。而我国有研究［6］结果显示BRG以青壮年多见，且随着年龄增长发病率递减。一项关于HP的研究证实，HP感染相关的非萎缩性胃炎和胃窦萎缩性胃炎在41～50岁时达到顶峰，此后下降［7］。而另一项关于HP的流行病学调查资料表明60岁以上HP感染率最高［8］。国内外研究［6，9］均证实，女性患者更容易罹患PBRG。这与我们的结果是一致的。我国有文献［8］提示男性在HP感染中占优势。在另一项研究［10］中，性别在HP感染中没有显著差异。这提示BRG的发生可能与雌激素水平异常有关。而精神心理因素可导致BRG已得到广泛的认可［11］。更有研究证实［12］，雌激素能减少大鼠结肠组织胃肠激素5-羟色胺受体（5-HT3R）mRNA水平，且影响其转录水平，而5-HT能够促进胃肠道运动［13］。故雌激素可能通过对胃蠕动、胃肠激素及精神心理因素影响而导致BRG的发病。而相对于幽门螺旋杆菌而言，不同性别都有相似的暴露率。

表1 2组患者一般资料比较

表2 组间单因素分析[例（%）]

表3 胆汁反流性胃炎影响因素的非条件Logistic回归分析

周雨峡等［14］报道上腹胀痛为BRG最常见的症状；国外有文献［15］报道，恶心是PBRG患者最常见的症状，其次是腹痛；有研究［16］证明，高雌激素水平能够引起非孕期妇女类似妊娠早期的胃蠕动慢波节律紊乱，从而导致恶心甚至呕吐。而临床症状本身具有一定的主观性，无特异性，加之本研究为了资料的完整性，所选的病例均为住院患者，可能导致我们得到的结果具有一定的偏倚。

目前尚无高血压病与胆汁反流性胃炎关系的相关文献，但有文章［17］报道原发性高血压患者其HP感染率较高，靶器官功能损伤加重。本研究结果似乎表明胆汁反流是高血压发病的一种危险因素，而HP感染是其发病的一种保护因素，但是有限的样本量、不同的检测方法，都可能影响结果的准确性，造成这一结果的原因可能是样本量偏少，也有可能存在某种特殊的机制，这需要更进一步多中心的大样本的研究来解释。有文献［18］报道糖尿病患者反应性胃炎（包括BRG和NSAID相关胃炎）发病率增加。一项基于人群的研究［19］发现，在对年龄、BMI、民族等因素进行调整后，女性糖尿病患者胃炎发生率是正常对照女性的1.6倍，这与本研究结果一致，其原因可能是糖尿病患者常有胃电节律紊乱，严重者引起胃轻瘫，从而导致胃排空延迟及十二指肠反流物易潴留于胃腔内。因此对于糖尿病患者出现上腹不适、恶心、口苦者要考虑可能存在胃轻瘫引起的胆汁反流性胃炎。胆石症女性与男性发病比例约为2.57：1［20］；胡敏霞等［21］报道，胆囊疾病的患者其胆汁反流性胃炎的发生率高达29.2%。这与我们胆囊切除史在原发性BRG患者中的结果（23.88%）基本一致。这可能是胆囊切除术后由于胆囊不能储存胆汁，胆汁随消化间期运动综合波Ⅲ相后期的逆蠕动反流入胃，使之致病。加之，此时胆汁成分发生变化，次级胆酸、去氧胆酸成为主要胆酸成分，而此类胆酸比原来的胆酸对胃黏膜的损伤更为严重。

Barrett's食管（Barrett's esophagus，BE）是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）导致的一种癌前病变［22］。在本研究中，反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）在PBRG中的检出率相对HP感染相关性胃炎患者明显增高；而对于溃疡性疾病，则在HP感染相关性胃炎中的检出率最高，这一内镜下检查结果与我们所统计的临床症状，如原发性BRG患者次最常见的症状是反酸和胃灼热，HP感染相关性胃炎腹痛症状最常见，也相符合。有研究表明，PBRG与RE的形成存在正性相关，但同时也提出PBRG并非是引起GERD症状的主要原因［23］。既往也有许多证据表明［24-25］，胆汁反流和胆汁酸在BE的发病机制中起作用。这提示胆汁酸可能是作用于上皮化生黏膜产生瘤变的致癌物质的来源。而HP感染，其与消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡之间的相关性已得到学者的广泛认同。流行病学资料［26］显示，HP检出率在胃溃疡中约为70%～80%，在十二指肠溃疡中约为90%，而HP的感染对反流性食管炎的发病却有一定的保护作用。对于未来BRG和HP感染对GERD和BE发展的联合作用可能是进一步研究的重要领域。

国外有文献报道［15］，原发性BRG患者更易发生肥胖；而我国有文献报道［27］，体重减轻是BRG患者的重要临床症状，且与疾病严重程度呈正相关；这种差异可能与国外人群长期高热量的饮食习惯导致肥胖人群较多相关。而我们的研究对象中原发性BRG组患者女性患者是男性患者的1倍，因此体重减轻的结果也可能为女性患者体内高雌激素水平所致的体内脂肪沉积的减少。

慢性萎缩性胃炎是很常见的胃黏膜病变，往往伴有广泛的肠上皮化生和上皮内瘤变，是胃癌前期的重要病变［28］。已有研究证实［29］，胆汁反流与黏膜萎缩、肠化生、不典型增生及癌变等黏膜损害有关。PBRG组患者化生性萎缩检出率明显高于HP感染相关性胃炎组，这提示胆汁反流可能是引起慢性胃黏膜损害以及胃恶性肿瘤好发的重要危险因素之一。在胆汁反流过程中，胃黏膜局部微环境变成类似于肠道环境，为适应十二指肠液的侵染，部分腺体萎缩消失，部分胃干细胞向肠细胞分化，逐步演变成肠化生黏膜。因此，对于PBRG患者胃镜检查时对病理活检应予以重视，并积极治疗，注意随访观察，监测并防止癌前病变及癌等不良结局的发生。而HP感染是慢性萎缩性胃炎的主要病因。研究证明［30］，HP阳性患者发生萎缩性胃炎的危险系数是阴性患者的6倍。本组资料显示相对于胆汁反流，HP感染似乎更容易引起胃黏膜非化生性萎缩，出现这样结果可能与患者的年龄构成相关。通过Logistic回归分析，发现在多种因素相互作用下，女性、患有反流性食管炎及糖尿病、既往有胆囊切除病史与PBRG的发生密切相关。

综上，PBRG与HP感染相关性胃炎相比较，有相似之处，但在发病年龄、临床表现、合并疾病及病理学相关表现上仍有差异。女性、患有反流性食管炎及糖尿病、既往有胆囊切除病史与PBRG的发生密切相关，而PBRG与HP感染相关性胃炎对胃黏膜病变的差异及影响发病的因素是否有不同，可能仍需要更大样本的多中心的研究去证实。