肾细胞癌的诊疗进展

刘长城，孙冠铎，刘云力，李学东

哈尔滨医科大学附属第二医院泌尿外科，哈尔滨 150081

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）常称为肾癌，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，约占全部恶性肿瘤的3%[1]，占肾脏恶性肿瘤的85%以上[2]。近年来，肾细胞癌的发病率在全球范围呈现上升趋势。肾细胞癌发病往往十分隐匿，约有30%以上的患者一经诊断即已发生转移[3]，且肾细胞癌对放化疗不够敏感，根治性手术切除是长期以来标准的治疗黄金方案（金标准），但是存在较高的术后复发和转移的概率。转移性肾细胞癌的预后较差，相关文献报道，转移性肾细胞癌患者的5年生存率仅为9%左右[4]。近10年，随着靶向药物的应用，转移性肾细胞癌的治疗进入了靶向治疗时代。本文对肾细胞癌的诊疗状况及进展作一综述。

1 肾细胞癌的诊断

1.1 CT及PET-CT检查

CT是肾细胞癌诊断中最重要的检查项目，其准确率可达99%，并且能够很好地显示与周围组织的关系[5]。王雪松等[6]研究显示，CT与术后病理对肾细胞癌分期诊断结果的一致性在80%以上，说明CT在肾细胞癌的分期上有着很高的诊断价值，在肾细胞癌分期的鉴别诊断上也具有极强的说服性。近些年的多层螺旋式CT可以更快更准确地发现微小肾细胞癌，而且可以对肾细胞癌的病理组织学亚型进行定性[7]。PET-CT技术在肾细胞癌诊断中的应用越来越多，Fuccio等[8]研究显示，PETCT对肾细胞癌诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为90%、92%、91%、95%和85%。

1.2 磁共振检查

磁共振检查在组织、血管的显像方面有着得天独厚的优势。在肾细胞癌的诊断过程中，为了更好地判断肿瘤实质与周围组织及血管的浸润关系，常常需要行磁共振检查。当肾静脉或下腔静脉内存有癌栓时，磁共振显像中血管由流空的低信号变成了等信号，因此磁共振检查在诊断肾静脉与下腔静脉有无瘤栓存在时的准确率更高，在判断癌栓方面具有优势[9]。

1.3 B超检查

相较于CT及磁共振检查，B超检查的绝对优势在于廉价，对肾细胞癌的初诊及筛查有着重要意义。相关文献报道，彩色多普勒血流显像技术有助于小肾细胞癌的诊断与鉴别诊断[10-13]。目前，三维彩色血管能量成像是唯一一种无创伤、直观、立体显示多种肿瘤内血流情况的方法，且利于肿瘤的定性诊断，但有关肾脏肿瘤方面的报道较少[11]。

1.4 肿瘤标志物检测

影像学对于小体积肾细胞癌的诊断准确性仍有提升空间。目前，临床上迫切需要肾细胞癌的特异性肿瘤标志物以提高早期肾细胞癌的诊断准确性；同时，也需要特异性的血清学指标来评估肾细胞癌的治疗效果[14]。Huang等[15]研究发现，核基质蛋白可被视为是一种有希望的肾细胞癌肿瘤标志物。另外有文献报道，组织多肽特异性抗原、血清铁蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、血管内皮生长因子、甲胎蛋白、CD147、survivin、COX-2等均可在一定程度上反映肾细胞癌的发生发展变化[16-20]。但对肾细胞癌敏感度和特异度高的肿瘤标志物还有待进一步的研究发现。

2 肾细胞癌的手术及物理治疗情况

2.1 开放性肾癌手术

开放性肾癌根治术在很长时期内被作为肾细胞癌手术的主要方式，目前仍具有不可撼动的地位。近些年逐步成熟的各种微创手术，在治疗分期早、相对容易切除的肾细胞癌方面大有取代开放性手术的趋势[21]。但不得不承认，开放性手术作为处理高难度肾细胞癌的最后防线，仍会长期存在于医疗一线。

2.2 腹腔镜肾癌手术

自1990年Clayman等[22]完成首例腹腔镜肾癌根治术开始，腹腔镜肾癌根治术（laparoscopic radi-cal nephrectomy，LRN）就被作为治疗局限性肾细胞癌的标准术式。LRN相较于传统开放性手术具有出血少、视野清晰、不挤压肿瘤、术后恢复快等优点[21]。随着腹腔镜技术的普及，关于腹腔镜手术与开放性手术对比研究的报道日益丰富。李茂章等[23]、杜洲舸等[24]回顾性分析显示，腹腔镜肾细胞癌手术在手术出血量、术后拔除引流管时间、术后下床活动时间、术后住院时间等方面均优于开放性手术。对于直径﹤4 cm的肿瘤，腹腔镜肾部分切除术（laparoscopic partial nephrectomy，LPN）已被公认为是最理想的手术方式；对于直径﹥4 cm的肿瘤，同样可以行LPN治疗。Simmons等[25]对T1b～T3期直径﹥4 cm的肾透明细胞癌患者进行研究，其中75例患者行LRN，35例患者行LPN，结果显示两组患者的总死亡率、肿瘤特异性死亡率、肿瘤复发率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）；但术后LPN组患者肾小球滤过率及慢性肾脏疾病的发生率均低于LRN组患者（P﹤0.05）。

目前，腹腔镜手术面临的主要问题是低年资医师需要很长的学习周期方能掌握手术技能，而如何制定出系统完备的培养方案是值得相关学者仔细思考的问题。王小海和徐东亮[26]在培养本科室低年资医师肾脏腹腔镜手术技巧的过程中总结了一些可供借鉴的方法。对初学者来说，LRN与开放性肾癌根治术交替学习的训练方法是一个不错的肾癌根治术训练策略。腹腔镜技术训练及开放性手术经验具有相互促进的作用，能够加深初学者对肾癌根治术手术方法及操作技巧的理解，缩短学习时间，提高训练效果，并且通过模拟器训练腹腔镜基本技巧、进行动物模型操作等方法对初学者有益。

2.3 达芬奇机器人在肾细胞癌手术中的应用

近年来，达芬奇机器人越来越多地被应用于临床。相关文献报道，在机器人辅助下可以应对更加复杂的肾部分切除手术，并且能够保留更多肾实质，取得更好的预后[27-28]。曹鹏等[29]、王林辉等[30]回顾性研究认为，达芬奇机器人可以应用于几乎全部泌尿外科腔镜手术中，在泌尿系修复重建、泌尿系巨大占位和盆腔内占位等手术中优势尤为明显。由于机器人手术系统和手术费用较昂贵，在国内远未普及，但机器人手术将是未来外科领域一项值得期待的亮点。机器人辅助的肾细胞癌手术对于能够熟练操作腹腔镜手术的医师并不困难，学习曲线很短[31]。因此一旦条件允许，机器人辅助肾细胞癌手术的普及并不困难。

2.4 经自然腔道内镜手术在肾细胞癌中的应用

经自然腔道内镜手术（natural orifice transluminalendoscopic surgery，NOTES）的出现是为了追求更小的手术创伤以及更好的美容效果。NOTES在泌尿外科的应用较多，经尿道的膀胱肿物电切术、前列腺电切术以及各种输尿管镜手术等均为应用广泛的NOTES术式。邹晓峰等[32]在临床实践中认为，经阴道NOTES辅助腹腔镜下肾切除是安全可行的，可以达到良好的预期效果，较普通腹腔镜和单孔腹腔镜的手术创伤更小。但NOTES肾切除手术面临的挑战也不小，因为其颠覆传统理念，从自然腔道进入腹腔，不可能保证手术的无菌，且由于视角、视野、入路等因素使手术操作更加困难。张国玺等[33]回顾性分析178例经阴道NOTES肾切除术患者的临床资料，术中术后并发症占22.5%，严重并发症占7.3%。因此，如何确保穿刺入路的安全、预防腹腔内感染、准确进行术中的空间定位及并发症的处理等问题仍需要在进一步推广NOTES前解决。

2.5 肾细胞癌介入栓塞治疗

介入栓塞常应用于中晚期肾细胞癌的术前栓塞和失去手术机会或不愿进行手术者的姑息治疗。许公普和仝用[34]对晚期肾细胞癌患者予以介入栓塞肾动脉并辅以化疗，术后80%的患者肿瘤缩小，其中有50%的患者肿瘤缩小50%以上。石德强等[35]对中晚期肾细胞癌患者行术前肾动脉栓塞，术中见肾动脉搏动减弱或消失，肾静脉萎缩，提高了手术切除率。文献报道，对于中晚期肾细胞癌，由于侧支循环的形成导致单纯栓塞肾动脉不能完全使肿瘤缺血坏死，而肾动脉灌注化疗联合栓塞可有效解决这一问题[36]。以上研究结果证明，中晚期肾细胞癌的姑息性介入治疗对减轻临床症状，提高患者生存质量，延长生存期具有非常重要的临床意义。

2.6 热疗

热疗是通过物理方法加热使肿瘤组织的温度达到40～44℃，引起肿瘤细胞生长受阻甚至死亡的一种治疗方法[37]。Wu等[38]采用高强度聚焦超声方法对13例肾细胞癌患者进行治疗，其中10例患者行部分肿瘤切除术，3例患者行全肿瘤切除术。高强度聚焦超声治疗后，87.5%的患者血尿消失，90%的患者胁腹部疼痛消失。术后影像显示靶区肿瘤血供停止，瘤块发生皱缩。对患者随访18.5个月，7例患者死亡（平均生存14.1个月），这表明高强度聚焦超声对进展期肾细胞癌是安全、可行的。此外，热疗还包括红外线辐射式全身热疗、体外循环全身热疗等方法[39]。

2.7 射频消融

射频消融（radiofrequency ablation，RFA）技术是指在影像学引导下，通过针样电极将高频电流释放于肿瘤组织周围，引起离子震荡，导致分子摩擦产生热量。温度升高，组织干燥脱水，细胞蛋白质变性，脂肪溶解，细胞膜遭到破坏，引起细胞死亡，发生凝固性坏死，最终达到灭活肿瘤组织目的。RFA主要应用于不能耐受手术以及拒绝手术的肾细胞癌患者，如高龄、孤立肾、伴有其他严重疾病（如冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病等）、肾功能不全以及患有某些遗传性疾病（如von Hippel-Lindau综合征、遗传性乳头状肾细胞癌）等的患者。Rivero等[40]回顾性分析3900例肾细胞癌患者的病历资料发现，与手术切除相比，RFA术后患者的肾小球滤过率降低更少（P﹤0.05），两组患者的局部复发或转移率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），但RFA术后患者的全因死亡率和肿瘤特异性死亡率均较手术切除术后患者高（P﹤0.05）。

3 肾细胞癌的药物治疗情况

3.1 生物免疫治疗药物

1995年白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）治疗肾细胞癌的临床研究开启了肾细胞癌免疫治疗时代[41]。目前临床应用仍以干扰素（interferon，IFN）和IL为主，常规方案为IFN-α、IL-2单独或联合使用[42]。Eto等[43]通过对203例转移性肾细胞癌患者进行IFN-α的前瞻性研究发现，其缓解率为13.8%，完全缓解率为4.4%。然而，有关文献报道，IFN-α对于患者的无病生存率和总体生存率方面并没有显著提高[44]。IL-2是一种抑制肿瘤生长的细胞因子，能够增强细胞毒性T细胞的功能及限制肿瘤逃逸[45]。文献报道，IL-2的总有效率在14%～20%，但不良反应巨大[46-48]。如何减轻不良反应是IL-2继续应用过程中必须面对和解决的问题。随着肿瘤疫苗热度的不断攀升，治疗性的疫苗也进入了临床研究中，有研究显示，经疫苗治疗组和空白对照组患者的5年无疾病进展生存率分别为77.4%和67.8%[49]。但目前还缺乏肿瘤细胞疫苗单独治疗转移性肾细胞癌的研究。以上研究结果表明，对于肾细胞癌，免疫治疗并没有取得可靠的、肯定的疗效。

3.2 靶向治疗药物

肾细胞癌对放化疗极度不敏感已是公认的事实，但近年来研究发现肾细胞癌患者存在细胞免疫和体液免疫的异常，靶向药物的研发和应用为肾细胞癌患者带来了福音。既往研究表明，程序性死亡受体（PD-1）与程序性死亡受体配体（PD-L1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）等均与细胞免疫和体液免疫密切相关。阻断PD-1/PD-L1、VEGF/VEGFR、mTOR信号通路均可以逆转肿瘤的免疫抑制，增强内源性抗肿瘤免疫效应。目前，临床常用的治疗晚期肾细胞癌的靶向治疗药物有抗VEGF/VEGFR类药物（如索拉非尼、阿西替尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、帕唑帕尼）与MTOR信号通路阻断药（如替西罗莫司、依维莫司）等[50]。Ross和Jones[51]的最新研究表明，抗PD-1/PD-L1类药物Nivolumab等已经初步投入临床应用，但效果尚不明确。由于不同药物的治疗靶点不同，联合用药及序贯疗法理论上会提高抗肿瘤效果[52]，但目前尚无成熟的联合治疗方案[53]，并且药物相关不良反应、患者生活质量及经济负担均需考虑。个体化序贯或联合应用各种不同作用机制的靶向药物，以便使晚期肾细胞癌患者更多受益将是未来研究的重点方向。

3.3 中医中药

中医中药对肾细胞癌的治疗有其独到的见解，司富春和闫恒[54]总结前人文献认为从证型的病机要素来看，肾细胞癌的基本病机是本虚标实。肾气不足，水湿不化，湿毒内生，或外受湿热邪毒，入里蓄毒，内外合邪结于水道所致。肾虚失摄而溺血尿，腰为肾府，肾虚则腰背痛，湿热结毒，日久气滞血瘀而形成肿物包块。在临床实践中发现，中医中药在改善肾细胞癌患者预后，提高患者生存质量，减轻化疗药物引起的不良反应方面有着巨大作用[55-57]。中医中药作为中国之瑰宝，是一门纯实践性学问，相信其在肾细胞癌治疗中的作用将日益增强。

4 小结与展望

肾细胞癌作为泌尿系统恶性肿瘤，如何延缓、阻断、逆转其发展进程是值得泌尿外科医师深思的问题。科技的进步、诊疗水平的提高并没有降低肾细胞癌的发病率，因此及早发现、综合治疗是目前唯一能做的。现如今更加微创的手术技术，比较公认的药物治疗体系已经成型，降低药物不良反应，改善患者生存质量，延长患者生存期是一段时期内的不变追求，但笔者认为不能满足于此，如何从无奈防守转为战略进攻将是肾细胞癌乃至整个肿瘤治疗体系的目标，并且这一目标有望实现。分子生物学、基因工程学伴着精准医疗设想带着学者们步入了人体微观世界，在这里一切皆有可能。

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