鼻咽原发性腺癌的治疗现状

孙萌，罗京伟

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科，北京 100021

95%以上的原发于鼻咽部的恶性肿瘤为鳞状细胞癌，而腺癌非常少见，有研究显示鼻咽原发性腺癌仅占鼻咽部恶性肿瘤的0.48%[1]。鼻咽腺癌的病理类型可分为普通型腺癌和涎腺型腺癌，后者常见于腺样囊性癌和黏液表皮样癌。鼻咽原发性腺癌的发病率低，少有大宗病例报道，临床缺乏标准的治疗模式，本文通过文献复习对鼻咽原发性腺癌的治疗现状进行概述，为临床规范化治疗提供一定的参考依据。

1 鼻咽涎腺型腺癌

1.1 鼻咽腺样囊性癌

腺样囊性癌又称圆柱瘤或筛状癌，约占头颈部恶性肿瘤的1%，其中约10%发生在涎腺[2-3]。根据肿瘤的形态，组织病理学将腺样囊性癌分为3种亚型：管状型、筛状型、实质型。一般认为管状型预后较好，实质型预后差，而筛状型预后介于两者之间[4]。

1.1.1 临床特征 腺样囊性癌是一种惰性恶性肿瘤，生长缓慢，很少发生淋巴结转移[5-6]；但其有特殊的生物学行为，主要表现为局部侵袭性强[7]，与周围组织界限不清，容易沿神经、血管侵袭远处部位[8]，因此手术不易切净，复发率和远处转移率高，远处转移以肺脏多见[9-11]。又因其对放化疗的敏感性较低，带瘤生存时间较长，无瘤生存期较低，所以临床上有医师将其归于高度恶性肿瘤的范畴。

1.1.2 治疗与预后 Cao等[9]分析了1963—2006年中国医学科学院肿瘤医院36例鼻咽腺样囊性癌患者的治疗方案及效果，其中22例患者接受单纯放疗，10例患者接受手术治疗+放疗（9例患者术后切缘阳性），4例患者接受放疗+手术治疗（放疗后均有肿瘤残存，手术后切缘均为阴性）。单纯放疗组患者的生存率与综合治疗组比较，差异无统计学意义，故认为放疗是鼻咽腺样囊性癌的重要治疗手段。但该病本身对放疗敏感性较差，加之手术治疗的局限性，因此该组数据预后较差，随访期间16例（44.4%）出现局部区域复发，11例（30.6%）出现远处转移。该研究在患者的总生存率、局部控制率和远处转移率方面均未显示手术治疗联合放疗的优势，但也有研究表明，综合治疗优于单纯放疗。中山大学的一项研究表明，与未接受手术治疗的患者比较，接受手术+放疗的鼻咽腺样囊性癌患者，可以提高无病生存率和总生存率（5年无病生存率比较，68.6%vs 0；5年总生存率比较，87.5%vs 49.4%，P﹤0.05）[12]。Mendenhall等[13]关于头颈部腺样囊性癌的研究同样表明，手术治疗联合术后放疗的效果优于单纯放疗，5年、10年的局部控制率和绝对生存率均以手术+术后放疗为优。比较手术联合放疗与单纯手术治疗的效果，综合治疗同样更有优势。Chen等[14]的研究显示，与单纯手术治疗比较，术后放疗增加了患者的5年、10年局部控制率（5年，92%vs 80%；10年，84%vs 61%，P=0.03），但术后放疗未给患者带来生存获益。Silverman等[15]回顾分析75例头颈部腺样囊性癌患者，其中25例患者接受单纯手术治疗，50例患者接受手术治疗+放疗。两组患者的5年、10年总生存率和局部控制率比较，差异无统计学意义，但术后放疗可以增加T4期患者的总生存率和镜下切缘阳性患者的局部控制率。

Lloyd等[16]对SEER数据库的2286例头颈部腺样囊性癌患者的回顾性分析未显示辅助放疗患者在生存率方面获益，但术后放疗仍被临床医师广泛认可并应用，尤其是当切缘阳性、病理证实为实质型、局部晚期、血管神经及淋巴结受侵时，更应考虑行辅助放疗[5,10,14,17]。虽然大部分的研究显示，手术治疗与放疗相结合的综合治疗效果优于单纯手术治疗或单纯放疗，但其最佳的结合模式仍需进一步研究。

腺样囊性癌的3种病理类型中，实质型患者的预后最差，同仁医院He等[5]的130例小涎腺腺样囊性癌患者的回顾性研究显示，管状型患者的5年总生存率和无病生存率分别为92.8%和65.5%，筛状型患者分别为91.1%和69.1%，实质型患者分别为57.4%和41.2%。有研究表明，术后切缘阳性、侵袭神经、侵袭淋巴结和临床分期等因素均可以影响患者预后[18]。Lloyd等[16]对SEER数据库中头颈部腺样囊性癌进行多因素分析，结果显示远处转移、侵袭淋巴结、高T分期和高龄等是总生存率和疾病特异性生存率的独立预后影响因素。Garden等[19]的一项关于头颈部腺样囊性癌的研究显示，术后切缘阳性者10年局部控制率低（切缘阳性vs切缘阴性：77%vs 93%，P=0.006），神经受侵患者的局部控制率低于未见神经受侵患者（神经受侵vs未见神经受侵：80%vs 88%，P=0.020）。因此上述两个方面为影响患者预后的不良因素，同时推荐术后切缘阳性患者接受照射剂量不低于60 Gy，多点切缘阳性或肿瘤细胞侵袭周围软组织时建议照射剂量66 Gy。复旦大学Shen等[11]的研究显示，T分期与术后是否行辅助放疗是影响局部控制率和无病生存率的独立预后影响因素；虽然放疗增加了局部控制率，但未增加生存获益。目前化疗和靶向治疗在腺样囊性癌中的应用价值尚不明确，Dillon等[17]和Papaspyrou等[20]的研究表明，目前仍没有推荐的化疗方案和靶向治疗药物。Samant等[21]认为含铂类药物的同步放化疗可作为不能耐受手术的腺样囊性癌患者的一种可行的治疗方法，但因其样本量较小，仍需进一步研究证实。

1.2 鼻咽黏液表皮样癌

黏液表皮样癌是涎腺常见的恶性肿瘤，多发生于腮腺，约占腮腺恶性肿瘤的62%[22]，尚缺少大样本量的研究，而鼻咽原发性黏液表皮样癌的研究更加少见，约占鼻咽恶性肿瘤的0.26%[23]，且多为病例报道。

1.2.1 临床特征 1945年Stewart等[24]首次报道了黏液表皮样癌并将其分为良性、恶性两种类型，其中良性为未见肿瘤转移，恶性为肿瘤发生区域淋巴结转移或远处转移。1953年Foote和Frazell[25]认为，根据黏液表皮样癌的病理表现，将其分为3级，即低度、中度和高度恶性肿瘤更为合理。鼻咽黏液表皮样癌患者的临床表现多为鼻塞、血涕，少有神经受侵[23,26-27]，淋巴结转移率与其分化程度密切相关，肿瘤分化程度差的患者容易发生区域淋巴结转移[28-30]。

1.2.2 治疗与预后 目前，鼻咽黏液表皮样癌在临床缺乏标准的治疗模式，建议采取以局部彻底切除为主的综合治疗。Hosokawa等[31]关于涎腺黏液表皮样癌的研究显示，手术+放疗组术后切缘阳性患者多于单纯手术组，但两组患者的局部控制率相近，且术后切缘阳性患者的生存率与切缘阴性患者相仿。Rapidis等[32]的研究中，6例黏液表皮样癌术后切缘阳性的患者接受了辅助放疗，其中1例高级别黏液表皮样癌患者出现局部放疗失败，说明无论术后切缘阳性还是阴性，肿瘤体积大和病理级别高的患者均可以行辅助放疗。Zhang等[26]报道了1997—2009年中国医学科学院肿瘤医院收治的13例鼻咽黏液表皮样癌患者的治疗效果，所有患者均接受综合治疗，中位随访时间为43个月，1例患者失访，10例患者生存（无瘤生存6例，带瘤生存4例），2例患者死亡（其中1例死于疾病进展）。8例患者初始接受放疗，其中7例患者的疗效为疾病稳定，1例患者达完全缓解。5例患者初始接受手术治疗，其中3例患者术后切缘阳性，接受放疗，放疗后未见肿瘤消退；随访期间1例患者死于心脏疾病，其他4例患者存活。这说明鼻咽黏液表皮样癌患者对放疗不敏感，初始应接受手术治疗。放疗作为一种局部治疗手段，被广泛应用于头颈部黏液表皮样癌的治疗中，尤其是高级别黏液表皮样癌[30,33]，但其带来的真正获益还有待进一步证实。

早年的研究认为，高级别黏液表皮样癌患者的淋巴结转移率、远处转移率更高且预后更差[31]。中山大学肿瘤防治中心的研究显示，1975年1月至2003年12月诊断为鼻咽黏液表皮样癌的患者共12例，随访的11例患者中（高分化4例，低分化7例），治疗后的1、3、5、10年生存率分别为100%、45.5%、27.3%、9.0%，其中高分化的患者1、3、5、10年生存率分别为100%、75%、50%、25%，低分化患者分别为100%、28.6%、14.3%、0[23]。Kokemueller等[34]的研究同样证实，高级别黏液表皮样癌患者的预后更差，该研究中低级别患者的5、10年生存率分别为89.9%、81.5%，高级别患者分别为37.5%、0。Chen等[29]回顾性分析了1988—2009年SEER数据库的2400例腮腺黏液表皮样癌患者，发现高级别患者发生淋巴结转移的概率高，因此建议高级别患者行颈部探查术以降低远处转移的风险。该研究认为，除病理分级外，肿瘤大小、实质外侵犯、淋巴结转移和远处转移均为影响患者预后的独立因素。卢增红等[35]对116例腮腺黏液表皮样癌患者进行回顾性分析，结果显示T分期、病理分级和远处转移是影响患者预后的独立因素，此外临床分期、手术方式和手术切缘情况等同样影响患者预后。除上述因素外，McHugh等[33]关于涎腺黏液表皮样癌的研究认为神经受侵为影响预后的独立因素。

2 鼻咽普通型腺癌

鼻咽普通型腺癌分为低、高度恶性两大类，病理类型以乳头状腺癌多见[1]，因其发病率低，多见于病例报道[36-38]。Kuan等[39]分析了1973—2012年SEER数据库的148例鼻咽腺癌患者，2、5、10年总生存率分别为63%、49%、36%。其中乳头状腺癌患者的预后最佳，中位生存期为226.9个月，高龄、分化程度差为影响患者预后的不良因素。虽然该研究未显示手术+放疗的效果优于单一治疗，但单因素分析显示，手术对患者的生存率有影响，故推荐鼻咽腺癌患者初始应接受手术治疗。目前，普通型腺癌的治疗与涎腺型腺癌相似，建议以局部手术为主的综合治疗，其治疗模式和预后相关因素需要进一步研究证实。

综上所述，对于鼻咽原发性腺癌患者的治疗，存在一定的争议，但多推荐外科手术为首选的综合治疗，因单纯手术治疗后患者局部复发率较高，且鼻咽部解剖结构相对复杂，手术不易切净，因此建议术后行辅助放疗。而化疗和靶向治疗的应用价值仍需进一步证实。病理分级、肿瘤分期、手术切缘情况，有无淋巴结转移和是否侵袭神经系统等均为患者预后的影响因素。

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