克霉唑阴道膨胀栓和克霉唑阴道片治疗外阴阴道念珠菌病的药物经济学评价

胡智敏 廖 瑶 蒋思思 周成炎

外阴阴道念珠菌病（vulvovaginal candidiasis,VVC）是由念珠菌感染引起的外阴阴道炎症，其中80%～90%由白色念珠菌引起[1]。约75%女性一生中至少患1次VVC，患2次或以上达40%～50%，且发病率呈逐年上升趋势，可对患者的工作和生活造成严重影响[2]。克霉唑为咪唑类广谱抗真菌药物，对深部、浅部真菌病的致病菌均具有抗菌活性，可抑制真菌细胞色素酶，并使细胞膜完整性和活性丧失，被指南推荐为首选抗真菌治疗用药[3]。克霉唑阴道片为目前临床的主要剂型之一，对VVC具有较好的疗效。阴道膨胀栓是由德国引进的新型治疗技术，已广泛应用于欧洲，其给药面积更广，可促进阴道吸收分泌物及清除微生物残体，另外吸收药液-分泌物混合物可减少药物流失，防止泄露，患者依从性较高[4]。但是，目前国内尚无关于阴道膨胀栓治疗VVC的疗效和经济性的相关报道。本研究从医疗卫生系统研究角度，采用前瞻性、实用性临床试验（pragmatic clinical trial, PCT）对克霉唑阴道膨胀栓和克霉唑阴道片治疗VVC的经济性进行评价。

1 资料与方法

1.1 数据收集 本研究是一项多中心、随机、开放、阳性药物平行对照的 PCT，自 2017年2—6月，在4所医院（浙江大学附属邵逸夫医院、杭州市第一人民医院、浙江中医药大学附属杭州市中医院和浙江大学附属第二医院）妇科门诊开展。本研究方案已经浙江大学附属邵逸夫医院伦理委员会批准并报国家药品食品监督管理局备案，所有参与患者均签署了知情同意书。采用统一病例信息表记录入组患者的个人信息、疾病信息、治疗信息、成本信息和联系方式，信息录入由两位调研员独立录入，相互核对后完成。本研究共纳入患者158例，其中克霉唑阴道膨胀栓组83例，克霉唑阴道片组75例。

1.2 研究对象

1.2.1 纳入标准 ①年龄20～50岁，有性生活史；②主要临床表现为为外阴瘙痒、灼痛，白带增多，可伴有尿痛或性交痛；③体征：外阴潮红，水肿，可见抓痕或皲裂等皮损，小阴唇内侧及阴道黏膜附着白色膜状物，阴道内可见大量白色豆渣样分泌物或凝乳状分泌物；④阴道分泌物检查真菌阳性：10%氢氧化钾溶液直接镜检见孢子及菌丝。

1.2.2 排除标准 ①密切接触者皮肤真菌感染；②免疫缺陷病、器官移植、恶性肿瘤、糖尿病及精神疾病等；③合并其他类型阴道炎（滴虫性或细菌性阴道炎）；④近1个月内使用过抗真菌药物。

1.2.3 剔除标准 ①研究过程中怀孕；②研究过程中自行加用或换用其他影响试验药物疗效的药物；③用药时间不足或因故中断治疗导致无法评价疗效；④依从性差，未按要求完成全部试验；⑤不能配合完成治疗后14 d和6个月电话随访。

1.3 干预措施 克霉唑阴道膨胀栓（哈尔滨欧替药业有限公司生产，批号：20170218，规格：每枚含克霉唑150 mg），早晚各1粒置入阴道内深部，共6粒，3 d为1个疗程。克霉唑阴道片[拜耳（中国）有限公司生产，批号：20170404，规格：每枚含克霉唑0.5g]，于晚上睡前置入阴道内深部，第1天和第4天各1粒，共2粒，4 d为1个疗程。对于未治愈患者再用1个疗程，仍未治愈患者改用其他药物。治疗期间禁用治疗VVC药物（包括口服抗菌素药物及阴道用药），避免性生活，禁止饮酒及饮用含酒精饮料。

1.4 观察指标 比较两组患者的一般资料、治疗效果、不良反应发生情况、复发情况、成本-效果分析，对成本变量价格及疗效变量总治愈率进行了单纯敏感性分析。

1.4.1 临床症状评分标准 ①外阴阴道瘙痒：0分：无瘙痒；1分：轻度瘙痒，无疼痛，不影响日常生活或工作，主观可忍受；2分：中度，明显瘙痒，轻微疼痛，轻度影响日常生活或工作；3分：重度，严重瘙痒，伴疼痛、明显灼热，影响日常生活或工作，患者无法忍受。②白带：0分：无明显异常；1分：轻度异常，有少许白带，不透明，无明显异味及外阴潮湿感；2分：中度异常，白带量多或呈稠厚豆渣状或凝乳样，有轻度异味及外阴潮湿感；3分：重度异常，呈稠厚豆渣状或凝乳样白带，伴明显异味，外阴潮湿不适。③外阴阴道检查情况：0分：无明显异常；1分：轻度异常，外阴阴道皮肤黏膜轻度充血，无明显皮损（触痛、水肿及溃疡）；2分：中度异常，外阴阴道皮肤黏膜充血明显，出现轻微皮损（触痛、水肿或溃疡）；3分：重度异常，外阴阴道皮肤粘膜充血明显，出现明显皮损（触痛、水肿或溃疡）。

1.4.2 疗效判定标准 治愈：临床症状、体征均消失，阴道分泌物检查未见念珠菌；显效：临床症状、体征明显改善，阴道分泌物检查未见念珠菌；有效：临床症状、体征有所改善，阴道分泌物检查未见念珠菌；无效：临床症状及体征无好转或加重，阴道分泌物查可见念珠菌[5]。治愈率（%）=治愈患者/全部患者×100%，以治愈率作为效果指标。

1.4.3 不良反应发生情况 记录患者治疗期间不良反应发生情况，全身性药物不良反应主要指过敏反应，局部药物不良反应包括阴道局部烧灼感、阴道干燥等。

1.5 成本确定 本研究中直接成本指治疗 VVC的门诊治疗成本，包括门诊挂号费、药费、检查费以及治疗不良反应的费用等；间接成本指因治疗疾病所带来的交通费用和劳动力减少损失的成本（即误工费）等。本次药物经济学评价直接使用收集的成本数据而不考虑贴现问题。

1.6 统计学分析 应用 SPSS 25.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 两组患者年龄、体重、病程及治疗前复发情况、瘙痒评分、白带评分及阴道情况评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 治疗效果 克霉唑阴道膨胀栓组患者的第1疗程治愈率、第2疗程治愈率及总疗程治愈率均明显高于克霉唑阴道片组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2、表3、表4。

表2 两组患者第1疗程疗效比较[例(%)]

表3 两组患者第2疗程疗效[例(%)]

表4 两组患者总疗效比较[例(%)]

2.3 不良反应发生情况 治疗期间两组患者均未发生严重药物不良反应。克霉唑阴道膨胀栓组患者中2例出现外阴瘙痒、轻微疼痛，对照组4例发生外因瘙痒、轻微疼痛，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有不良反应均无需治疗，且不影响VVC治疗。

2.4 复发率 用药停止后28～35 d电话随访，克霉唑阴道膨胀栓组1例复发，复发率为1.2%；克霉唑阴道片组4例，复发率为5.3%。治疗后克霉唑阴道膨胀栓组患者的复发率明显低于克霉唑阴道片组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 治疗成本 药品单价以 2017年浙江省中标价来计算，药品成本计算结果见表5。根据浙江省城镇人口2016年平均工资水平计算误工费。

2.6 成本-效果分析 采用决策分析软件 TreeAge Pro 2011构建决策树模型，治愈率作为效果指标，将临床治愈赋值为1，临床未治愈赋值为0。每个结局节点为总成本/效果，机会节点概率为总治愈率。所有参数值输入后，进行回乘分析（rollback），结果见图1。成本-效果分析结果显示，成本-效果比（CER）具体值分别为：CER阴道膨胀栓组=584.76，CER阴道片组=731.40。

2.7 敏感性分析 在效果方面，将治愈率分别上、下调整10%，克霉唑阴道膨胀栓组的CER均低于克霉唑阴道片组；在成本方面，将成本分别上、向下调整10%，克霉唑阴道膨胀栓组的CER均低于克霉唑阴道片组。见表6。

表5 两组患者的平均治疗成本比较(元)

图1 决策树模型构建与计算

表6 敏感性分析

3 讨论

一般认为克霉唑局部治疗有效率能达80%以上，高于制霉菌素和咪康唑等，是治疗VVC的理想药物之一，逐步取代了以往使用的制霉菌素制剂[6-7]。目前，临床主要剂型为阴道片，作为传统剂型，其存在一定缺陷，如给药不方便、药物作用时间短、作用不均匀以及易漏液脱落等，实际使用感受和效果欠理想。相关研究者认为，针对阴道给药这一特殊用药方式，良好的剂型应满足以下要求：适应女性特殊生理结构，使用方便；能在阴道内长时间滞留，持久深入杀菌；药物作用面积广，能尽可能布及整个阴道黏膜壁；能帮助恢复阴道正常生态环境，例如阴道清洁度和pH值；站立或活动时药物不会被排放或脱落等[8]。膨胀栓具备药物吸收-释放过程，作用时间更长，杀菌能力更强；膨胀栓吸水后膨胀，与阴道接触面积更大，作用更充分。另外，它还具有极强的吸附力，可吸附感染性分泌物、脱落菌体，阻止菌体再次种植繁殖，有利于防止复发。本研究结果显示，克霉唑阴道膨胀栓的治愈率显著高于传统的克霉唑阴道片，并且其复发率低于后者，具有更好的临床价值。

作为一种新剂型，膨胀栓的制作成本更高，目前药物成本显然是高于传统剂型的。本研究结果显示，尽管克霉唑阴道膨胀栓的药物单价高于传统阴道片，但其一次性治愈率高使得患者的疗程更少，对于医疗系统来说整个 VVC人群的药物成本并没有提高；反之，其不仅更快速地解决了患者的痛苦，还带来了更少的治疗相关费用以及患者的误工成本。因此，从药物经济学角度，这一新剂型的CER更低，即药物经济学价值更高。另外，本研究还进行了敏感性分析，结果显示，即使药物成本和治愈率在±10%范围内进行浮动，此次评价结果仍是稳健的。本研究的不足之处在于研究对象数量较少，研究地区有限，可能对研究结果造成一定偏倚，另外对于治疗失败的患者和复发患者未进行长期观察，因此长期的药物经济性仍未可知。未来应展开多中心长期研究，以对其应用价值做出更全面可靠的评价。