美沙拉嗪和甲硝唑治疗非特异性小肠溃疡的非随机对照研究

邓志明 侯延平 刘先秒

非特异性小肠溃疡（non-specific small intestinal ulcers）又称为小肠特发性溃疡（idiopathic ulcer of the small bowel）、原发性小肠溃疡（primary ulcer of small intestine），是指一类原因不明的位于十二指肠至回肠之间的非常罕见的溃疡性疾病，内镜下的主要特征为小肠有一个或多个小溃疡。临床初诊表现并无特异性，可表现为脐周阵发性腹痛、腹胀、恶心呕吐、黑便等，可并发肠穿孔、肠腔狭窄、消化道出血，严重威胁患者的生命健康。此病临床诊断较困难，既往多数需通过手术明确诊断，术前极少被发现。近年来，随着胶囊内镜和小肠镜在临床的广泛推广与应用，非特异性小肠溃疡的诊断率在不断提高。但本病在国内外均尚无明确的治疗方案，主要予对症支持治疗为主[1-4]。笔者在临床实践中采用甲硝唑或美沙拉嗪治疗非特异性小肠溃疡，取得了较满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月-2018年2月肇庆市高要区人民医院消化科收治的非特异性小肠溃疡患者107例。按照非随机对照方法，由接诊医生向家属扼要介绍甲硝唑片或美沙拉嗪肠溶片两种治疗方法的主要利弊，患者最终入哪组实际上取决于患者或其家属的决定。最后甲硝唑组纳入患者35例，美沙拉嗪组纳入患者72例。该研究已经医院伦理学委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 非特异性小肠溃疡国内外尚无制定的诊断标准，目前为排他性诊断。本研究对行普通结肠镜进行回肠末段检查时发现回肠末段多发溃疡的患者，或行食管、胃、结肠内镜和X线钡剂检查未发现病变的患者，进一步完善胶囊内镜或双气囊小肠镜检查，发现小肠溃疡后确诊，且活检病理提示为非特异性炎症[5]，并初步排除以下常见的引起小肠溃疡的病因：（1）感染，如人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒等各种病毒，以及细菌、结核、梅毒、寄生虫及其他微生物等；（2）药物，如非甾体类抗炎药、口服补钾药等；（3）肿瘤，如消化道间质瘤、淋巴瘤、肠癌等；（4）炎症性肠病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎等；（5）风湿性疾病，如白塞病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等；（6）血管性疾病，如缺血性肠病等；（7）其他，如放射性肠病、嗜酸性胃肠炎、肠道术后等。

1.3 治疗方法 甲硝唑组给予甲硝唑片（生产厂家：康美药业股份有限公司，批准文号：国药准字H44020769）口服，0.2 g/次，2次/d；美沙拉嗪组给予美沙拉嗪肠溶片（生产厂家：德国，Losan Pharma GmbH，批准文号：国药准字H20150124）口服，1 g/次，3次/d[6]。两组用药均以4周为1个疗程，每个疗程结束后进行症状随访，连续治疗3个疗程后复查内镜。两组均视腹痛、腹泻、腹胀和嗳气等症状程度，给予制酸护胃、促胃肠动力、解痉止痛、调节肠道菌群等对症治疗。

1.4 观察指标 （1）内镜下疗效评估：两组治疗前后内镜下的黏膜改变；（2）临床疗效评估：采用积分法观察患者治疗前后腹痛、腹胀、腹泻、嗳气、恶心呕吐、便血、发热等症状，按症状的轻、中、重程度分别计为1、2、3分，无症状则为0分；（3）治疗前后患者临床症状总积分变化。

1.5 疗效判定标准 （1）内镜下疗效评估：因目前国内外针对非特异性小肠溃疡的临床研究较少，目前尚无统一的疗效评价标准，参考文献[7]研究及炎症性肠病的疗效评定制定评定标准如下，痊愈：内镜下黏膜无充血、水肿、糜烂等病变；显效：黏膜充血水肿减轻、溃疡面积减小；无效：黏膜充血水肿、糜烂未见改善或加重[8]。总有效=痊愈+显效。（2）临床疗效评估：参考中药新药临床研究指导原则制定的慢性非特异性溃疡性结肠炎的临床症状疗效评定标准及结合临床实际[9]，拟定疗效评定标准如下，临床痊愈：临床症状基本消失，症状积分减少≥95%；显效：临床症状明显改善，总积分减少≥70%；有效：临床症状好转，总积分减少≥30%；无效：临床症状或体征无明显改善，甚至加重，总积分减少不足30%。疗效指数（%）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效=痊愈+显效+有效。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0软件建立数据库并进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 甲硝唑组纳入患者35例，其中男22例，女13例；年龄21～65岁，平均（41.1±10.8）岁；病程4个月～14年，平均（6.5±2.9）年；其中临床表现为腹痛28例，腹胀21例，腹泻16例，黑便或大便潜血阳性10例；所有病例无特异性阳性体征，多表现为脐周或右下腹压痛。美沙拉嗪组纳入患者72例，其中男43例，女29例；年龄18～69岁，平均（39.5±15.4）岁；病程6个月～12年，平均（5.8±2.7）年；其中临床表现为腹痛63例，腹胀40例，腹泻26例，黑便或大便潜血阳性22例；所有病例无特异性阳性体征，多表现为脐周或右下腹压痛。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组内镜下治疗效果评估 甲硝唑组内镜下治疗的总有效率为91.4%，美沙拉嗪组为94.4%，两组比较差异无统计学意义（χ2=1.25，P=0.54），见表1。

2.3 两组临床疗效比较 甲硝唑组临床治疗的总有效率为94.3%，美沙拉嗪组为95.8%，两组比较差异无统计学意义（χ2=1.03，P=0.79），见表2。

表1 两组内镜下治疗效果比较 例（%）

表2 两组临床治疗效果比较 例（%）

2.4 两组治疗前后临床症状总积分比较 治疗前，两组的临床症状总积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的临床症状总积分均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组治疗前后临床症状总积分比较[分，（x-±s）]

3 讨论

非特异性小肠溃疡可发生于任何年龄，男性多于女性[6]，好发部位为空肠或回肠末段，远端回肠多于近端回肠。溃疡多为单发，亦可多发，多位于肠系膜缘对侧的黏膜，偶见溃疡环肠管发生[1]，病理呈非特异性炎症表现[5]。目前本病病因未明，据报道，应用非甾体类消炎药和肠溶性氯化钾片是引发小肠溃疡的重要原因，但因此类小肠溃疡的病因明确，故已从非特异性小肠溃疡中划分出来[2，10]。而凡不能用感染、创伤、新生物、血管异常、化学刺激、炎症性疾病、先天发育不良及风湿免疫、神经系统疾病解释的小肠溃疡均属于非特异性小肠溃疡范畴[1-2]。本病缺乏特异性临床表现，可合并肠穿孔、肠梗阻和消化道出血，死亡率为8.5%[11]。近十年来，随着对普通结肠镜中回肠末段检查的重视及胶囊内镜和小肠镜的开展，非特异性小肠溃疡的发现率和治愈率得到了明显的提高[4，12]。

然而，自Baillie于1795年首次报告非特异性小肠溃疡以来[13]，针对非特异性小肠溃疡的研究多为病例报道，且纳入病例数量较少，与治疗相关的研究报道则更加有限[5]。因此，目前非特异性小肠溃疡国内外尚无认可的统一治疗方案，主要予对症支持治疗为主，国内多使用复方谷氨酰胺、氨基水杨酸类、益生菌类药物等治疗[7]。美沙拉嗪作为新一代氨基水杨酸制剂的代表性药物，能抑制引起炎性反应的白三烯和前列腺素的合成，从而降低肠道黏膜的炎症反应，且能够促进肠壁结缔组织功能的恢复，起到促进肠道溃疡愈合的作用[14-15]，目前广泛应用于炎症性肠病的治疗，且效果显著，尤其是轻中度炎症性肠病方面[8，16]。非特异性小肠溃疡方面，郑荣娟等[6]研究观察复方谷氨酰胺胶囊单药组与复方谷氨酰胺联合美沙拉嗪肠溶片比较，结果显示联合用药组的临床疗效及症状缓解情况均优于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），且联合用药组的炎症因子如血清TNF-α、IL-6、IL-8的水平更低，提示应用美沙拉嗪对非特异性小肠溃疡具有更明显的消炎作用。张金铭等[7]采用复方谷氨酰胺肠溶胶囊联合美沙拉嗪缓释片治疗54例非特异性小肠溃疡，取得了较好的内镜下及临床症状的好转。

目前，尚未有甲硝唑片在非特异性小肠溃疡方面的临床研究报道，仅有文献[1]提出甲硝唑也被推荐用于本病，这是基于该药能杀灭厌氧菌及其他小肠致病菌。尽管非特异性小肠溃疡与感染的相关性尚未有定论。但研究显示，甲硝唑除了抗菌作用，其抗氧化作用可以减少肠道因氧化反应造成的黏膜损伤[17]，还对未成对的线粒体的氧化磷酸化有直接的保护作用，从而对肠道损害及肠道通透性起到保护作用[18]。临床应用方面，甲硝唑被用于溃疡性结肠炎的二线治疗，可以降低克罗恩病术后的复发率[8]，对顽固性结肠炎具有较好的治疗效果[19]，也用于幽门螺旋杆菌感染的消化性溃疡的治疗[20]。基于以上依据，笔者大胆地在经济承受能力较差、难以承担美沙拉嗪治疗费用的患者中使用廉价可及的甲硝唑片进行治疗，观察到了较好的疗效。为了与美沙拉嗪的疗效做对比，特此设计本试验。但由于每例患者病情的差异及经济承受能力等因素的限制，试验未采用随机化分组，而是根据患者病情及患者本人及家属意愿入组甲硝唑组和美沙拉嗪组。

本研究结果显示，两组患者腹痛、腹胀、腹泻等临床症状均较治疗前明显减轻，且甲硝唑组的内镜下总有效率、临床总有效率、临床症状缓解程度均不劣于美沙拉嗪组。但由于本试验为非随机对照研究，研究结果的证据级别及外推性有限，且未对两种药物起效的可能作用机制的客观生化指标进行研究。此外，本研究的随访时间较短，107例患者的最后转归仍有待进一步观察。甚至有研究提出部分非特异性小肠溃疡为自限性疾病[2，5]，今后的临床试验是否需设计空白对照仍值得研究。

综上所述，甲硝唑和美沙拉嗪治疗非特异性小肠溃疡的效果明显，疗效确切，且由于甲硝唑片临床上更加廉价可及，今后拟进一步设计对此的前瞻性随机对照试验或基础性研究以进一步论证其临床疗效、作用机制。