尼卡地平联合低分子量肝素治疗对子痫前期患者母婴结局的影响*

赖文霞 单丽兴 陈秀提

新生命的孕育与出生是每个女人最幸福的阶段，但是在孕育的过程中会出现各种各样的变化，由此引发孕产妇心理和生理的变化，这些变化都将是孕育阶段中不可忽略的问题，如果没有正确的处理与解决，就会造成严重的后果，造成孕产妇和胎儿出现危及生命健康的问题，给家庭带来难以承受的压力与痛苦[1]。子痫是孕产妇特有的疾病，是指怀孕前血压正常的孕妇在妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿等症状，是妊娠期高血压疾病的五种状况之一，为妊娠期特发疾病，也是导致围生儿死亡率较高的原因之一[2]。子痫前期是妊娠期妇女的常见疾病，危险性大，占孕妇死亡的10%～16%。引发孕产妇死亡的疾病据统计有四种，包括产后出血、产褥期感染、重度子痫前期及妊娠合并心脏病[2]。子痫前期的发病因素常与营养因素、免疫调节异常、滋养细胞侵袭异常、内皮细胞损伤、遗传因素有关[3]。随着社会的发展以及医疗技术的进步，早发型子痫越来越受到医学界的重视，有研究表明，血管内皮损伤导致血小板凝集，使血压处于高凝状态，容易引发早发型子痫，可影响机体各器官系统[4]。子痫前期发病孕周早，病情重，围生儿结局差，并发症和后遗症严重，所以临床上为保证母亲安全，采用终止妊娠来解除病因，造成人为的医源性早产，且孕产妇的用药严重受限，临床往往只能针对病理生理过程进行对症处理，治疗效果不佳[5]。子痫前期对患者危害严重，可导致高血压、蛋白尿、水肿等，若处理不及时可诱发子痫，甚至使孕妇和围生儿死亡[6]。因此探讨一种行之有效的治疗方法，在保证母亲安全的前提下尽量延长分娩孕龄，提高胎儿的生存能力迫在眉睫。以往临床上治疗子痫前期常采用的是通过抗压药来改善血压，从而达到治疗效果。据最新科学研究显示，以往的单独用药并不能达到很好的治疗效果，联合用药才能更好地提高治疗效果[7]。本研究中观察组患者就是采用联合用药的方式治疗子痫前期，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年3月来本院接受治疗的子痫前期患者116例作为研究对象，纳入标准：（1）患者均符合《妇产科学》（第8版）中子痫前期的诊断标准。（2）患者或者其家属知情同意。（3）患者年龄在20～40周岁。排除标准：（1）合并严重心脑血管疾病患者。（2）中途退出病例。（3）有精神病史或者合并精神疾病患者。（4）对本次研究药物有过敏史或者正在服用对本研究有干扰性药物的患者。患者年龄21～36岁，平均（29.7±1.3）岁，孕周28～34周，平均（29.8±0.3）周。根据不同的治疗方式，患者可分为对照组和观察组，各58例。所有患者均符合诊断标准并且同意参与本研究，该研究经本院伦理委员会批准实施。

1.2 方法 子痫前期的治疗基本原则是休息、镇静、解痉、预防抽搐，有指征的降压、利尿，密切监测母胎情况，适时终止妊娠。

1.2.1 对照组 采用单纯尼卡地平治疗，具体为：尼卡地平（生产厂家：北京双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H11020773）口服，20～40 mg/次，3次/d。7 d为一个疗程，连续用药2个疗程。

1.2.2 观察组 采用尼卡地平联合低分子量肝素治疗，尼卡地平用法同对照组，低分子肝素（生产厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司，批准文号：国药准字H20052319）0.4 mL，腹壁皮下注射，2次/d。7 d为一个疗程，连续用药2个疗程。

1.3 观察指标 （1）分娩方式。两组患者的分娩结局主要包括阴道顺产、阴道助产以及剖宫产三类。（2）新生儿评分。出生1 min后评分，满分为10分，8～10分为正常新生儿，4～7分为轻度窒息，0～3分为重度窒息。具体评分标准见表1。（3）蛋白尿的检测。所有孕妇每次产前检查均应检测尿蛋白或尿常规（Ⅱ-2B）。尿常规检查应选用中段尿。可疑子痫前期孕妇应检测24 h尿蛋白定量，尿蛋白≥3 g/24 h或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥（+）定义为蛋白尿。

表1 两组新生儿评分标准

1.4 统计学处理 所有数据均采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 对照组患者平均年龄（30.1±1.4） 岁，平均孕周（30.1±0.2）周；观察组患者平均年龄（29.8±1.2）岁，平均孕周（29.9±0.4）周。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者血压水平、尿蛋白发生情况对比 治疗前，两组患者的舒张压、收缩压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的舒张压、收缩压水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组的蛋白尿发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 两组患者妊娠延长时间和并发症发生情况比较 观察组患者的妊娠延长时间明显长于对照组，而并发症发生率则明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者的血压水平、尿蛋白发生情况对比

表3 两组患者的妊娠延长时间及并发症比较

2.4 两组患者的分娩结局比较 观察组患者的剖宫产率和阴道助产率均明显低于对照组，阴道顺产率高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者的分娩结局比较 例（%）

2.5 两组患者分娩后卧床休息时间对比及新生儿Apgar评分对比 观察组患者分娩结束后卧床休息的时间明显短于对照组，同时观察组新生儿Apgar评分明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 5。

表5 两组患者分娩后卧床休息时间及新生儿情况对比（x-±s）

3 讨论

妊娠期是每个育龄期妇女都要经过的人生正常轨迹阶段，然而由于社会生活水平的不断发展，饮食结构的变化，导致育龄期的妇女营养结构失衡，内分泌紊乱尤其是在妊娠期影响巨大，最为引人注意的就是子痫前期，子痫前期是危害妊娠期妇女健康的头号杀手[8-9]。有研究显示，引发患者发生子痫前期的主要病理机制就是高血压，子痫前期会引发人体器官损伤，而要减轻患者的器官损伤最主要的因素就是保证血压平稳。孕妇妊娠本身就是一种炎性反应，是一个慢性过程，而子痫前期就是将正常的炎性过程扩大化，形成的一种病态反应[10-11]。早发型子痫前期是孕妇妊娠高血压疾病之一，也是导致围生儿死亡率较高的原因之一，属于妊娠期女性的特发性疾病，子痫前期以其患病时间早、病情进展速度快、并发症发生率高的特点，易造成患者多脏器功能的损害，甚至成为导致围生儿死亡率居高不下的主要原因，使母婴的健康和生命安全受到了严重的威胁。随着社会的发展以及医疗技术的进步，早发型子痫越来越受到医学界的重视，有研究表明，血管内皮损伤导致血小板凝集，使血压处于高凝状态，容易引发早发型子痫[12]。早发型子痫前期对患者危害严重，可导致高血压、蛋白尿、水肿等，若处理不及时可诱发子痫，甚至使孕妇和围生儿死亡。目前临床上治疗子痫前期主要采用解痉、控制血压和调节孕妇心理等期待疗法，并常用联合药物来进行治疗，本研究中观察组就是采用尼卡地平联合低分子肝素进行治疗，低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。其药效学及药动学特性与普通肝素不同，肝素是一种广泛应用的抗凝剂，主要用于预防和治疗静脉血栓[13]。具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血副作用少、无需实验室监测等优点，但是肝素也有很多不良反应，例如出血、肝素引起的血小板减少症、过敏反应等。低分子肝素的特点是分子量小，组分相对均一，皮下注射吸收比肝素快而规则，药动学特征更具可预见性，生物利用度90%，t1/2长于肝素，约4 h；而且由于低分子肝素分子量小，与ATⅢ形成复合物后，与Xa结合选择性高，因而选择性抑制Xa活性，而对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱，不影响已形成的凝血酶，残存的凝血酶足以保证初级止血功能，所以抗血栓作用强，抗凝作用弱[14]。另外血小板减少症发生率低于肝素；低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为2.0～4.0，而普通的肝素为1；出血发生率低于肝素，肾功能不良的患者仍需要监测活化部分凝血激酶时间；骨质疏松发生率低于肝素。尼卡地平又可以称为硝砒胺甲酯，主要是通过抑制Ca2+流入血管平滑肌细胞而发挥血管扩张作用，而且能抑制磷酸二酯酶，使脑、冠状动脉及肾血流量增加，起到降压作用[15-16]。在临床上时常用于原发性高血压、脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症。尼卡地平为第二代新型双氢吡啶类钙离子拮抗剂，作用与硝苯地平相似，通过抑制钙离子内流，抑制cAMP磷酸二酯酶使细胞cAMP水平上升，血管扩张，产生明显的血管扩张作用，特别是选择性地作用于脑血管和冠状动脉，主要扩张动脉血管，显著降低心室后负荷，而静脉扩张作用甚微，另外，尼卡地平还有抑制血小板聚集和血栓形成作用[17-19]。口服90%以上被吸收，部分药物可首次通过肝脏消除（首过效应），生物利用度60%以上，食物可降低其生物利用度。药代动力学口服后30 min生效，1 h血药浓度达高峰，最大效应30 min至1.5 h，维持3 h，血浆半衰期约5 h。90%以上的药物与血浆蛋白结合，大部分药物经肝脏代谢灭活，代谢产物或原形由肾脏排泄，小部分随粪便排出[20]。

本研究的观察组就是采用两种药物联合使用的治疗方法，结果可知，治疗前，两组患者的舒张压、收缩压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的舒张压、收缩压水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组的蛋白尿发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的妊娠延长时间明显长于对照组（P＜0.05）；观察组患者的并发症发生率明显低于对照组（P＜0.05）。另外观察组患者的剖宫产率和阴道助产率均明显低于对照组（P＜0.05），阴道顺产率高于对照组（P＜0.05）；观察组患者分娩结束后卧床休息的时间明显短于对照组（P＜0.05）；同时观察组新生儿Apgar评分明显高于对照组（P＜0.05）。

综上所述，用尼卡地平联合低分子量肝素治疗子痫前期可以明显改善患者的血压水平和尿蛋白发生情况，延长妊娠时间，降低并发症发生率，而且还可以明显改善患者的妊娠结局，提高顺产率，缩短患者分娩后卧床休息的时间，同时还可以增加新生儿Apgar评分，因此，在临床上应该大力推广。