吉西他滨联合卡铂对肺癌患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平的影响

肺癌为常见的恶性肿瘤之一，其中有70～80%为非小细胞肺癌[1]，早期症状不明显，多数患者就诊时已为中晚期，目前对这部分患者的治疗以化疗为主。临床常以吉西他滨联合铂类药物联用进行化疗。吉西他滨结构与阿糖胞苷类似，为人工合成的嘧啶核苷类似物，属于抗代谢类抗肿瘤药物，其对多种肿瘤均有很好的临床疗效[2]。为明确吉西他滨联合卡铂对肺癌患者的治疗机制，本文对治疗前后患者血清白细胞介素2(IL-2)、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平进行检测，并对各指标与治疗效果的相关性进行分析，为其抗肿瘤作用机制的研究提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年3月至2017年3月于我院诊治的180例非小细胞肺癌患者为研究对象，根据随机数字表法随机分为吉西他滨组和联合用药组，每组90例。吉西他滨组中男性59例，女性31例，年龄36～68岁，平均(53.16±11.68)岁，疾病类型：鳞癌39例、腺癌41例、鳞腺癌6例、大细胞癌4例，TNM分期：Ⅲa期32例，Ⅲb期32期，Ⅳ期26例。联合用药组中男性61例，女性29例，年龄34～69岁，平均(55.13±10.36)岁，疾病分期：鳞癌38例、腺癌40例、鳞腺癌7例、大细胞癌5例，TNM分期：Ⅲa期34例，Ⅲb期31期，Ⅳ期25例。所有患者一般资料经比较无统计学差异(P<0.05)。本研究经本院伦理委员会批准，所参与患者及家属均知情同意。

纳入标准：①经病理学、细胞学及影像学等检查确诊为非小细胞肺癌者；②未接受过化疗等其他抗肿瘤治疗；③活动状态评分KPS≥60分；④预计生存期大于3个月。排除标准：①合并严重心、肝、肾等功能异常者；②不适合接受化疗者；③预计生存期<3个月；④中性粒细胞数绝对值≤1 500/μL。

1.2 治疗方法

于化疗前1天开始，2组均给予地塞米松(口服，4 mg/次，3次/天)，维生素B12(口服，1 mg/次，1次/天)和叶酸(口服，0.5 mg/次，1次/天)。

2组均于第1、8、15天给予1 000 mg/m2吉西他滨静脉注射，以100 mL 0.9%生理盐水为溶剂配制，每次静脉滴注30 min。联合用药组在此基础上，于第1天给予卡铂5 mg/(mL·min)静脉注射，以250 mL 0.9%生理盐水为溶剂配制，每次静脉滴注2 h。以28天为1个周期。2组均治疗4个周期。

1.3 观察指标

近期疗效评价[3]：完全缓解(CR)指肺癌病灶完全消失，无新起病灶，且时间持续1个月以上；部分缓解(PR)指肺癌病灶面积缩小程度>50%以上，无新起病灶；病情稳定(SD)指肺癌病灶面积缩小程度≤50%，增大程度≤25%；病情进展(PD)指肺癌病灶面积增大程度>25%，或有新起病灶。疾病控制率(DCR)为(CR+PR+SD)/总例数。

血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平：2组患者于治疗前和治疗4周期后空腹采静脉血5 mL，离心取血清于-80 ℃储存，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测量患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平。

1.4 数据分析

2 结果

2.1 2组疗效比较

2组非小细胞肺癌患者近期疗效见表1。2组近期疗效差异有统计学意义(Z=-3.578，P=0.000)。联合用药组对肺癌的控制率为74.44%，显著高于吉西他滨组的46.67%(χ2=15.253，P=0.000)。

表1 2组非小细胞肺癌患者近期疗效比较/例

2.2 治疗前后2组患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平

治疗前，2组患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后2组各指标水平均显著改善，联合用药组各指标改善程度均明显优于吉西他滨组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平

注：*为与治疗前相比，P<0.05；#为与吉西他滨组比较，P<0.05。

2.3 相关性分析

经Pearson相关性检验，联合用药组IL-2和IFN-γ与PR和SD呈显著正相关，而与PD呈负相关(P均<0.05)；TNF-α和IGF-1与PR和SD呈显著负相关，而与PD呈正相关(P均<0.05)。见表3。

表3 联合治疗效果与血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平相关性分析

3 讨论

吉西他滨为细胞周期特异性药物，可阻止G1期细胞向S期发展，可被核苷激酶转化为活性代谢产物，其代谢产物可与DNA链竞争性结合，阻止DNA链的延长，进而引起细胞凋亡；还具有抑制DNA合成的细胞毒作用；吉西他滨同时具有自我强化功能，使细胞内活性代谢物的浓度进一步提高[4-5]。目前常用的铂类药物主要有顺铂和卡铂等，虽然顺铂的有效率略高于卡铂，但卡铂的毒性、对患者生存期的延长作用等方面显著优于顺铂[6]。卡铂可使靶细胞DNA交叉连结，从而阻断DNA的合成和复制，发挥肿瘤细胞抑制作用[7]。本研究中，联合用药组对肺癌的控制率为74.44%，显著高于吉西他滨组的46.67%。显示吉西他滨单用及与卡铂合用均能有效控制非小细胞肺癌的发展，其中联合用药的控制作用更强，即两者具有协同作用，其原因可能在于：吉西他滨较卡铂先使用，先使合成DNA前体消耗，增加活性代谢物浓度的形成并抑制DNA自身修复作用，另外促进DNA铂化，增加卡铂抗肿瘤作用，卡铂同时也能增加吉西他滨引起的断裂DNA双链的复性。

免疫和炎症反应在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。IL-2为T细胞生长因子，由CD4+T细胞分泌，通过诱导B细胞等免疫细胞的表达发挥免疫调节作用[8]。IFN-γ可通过免疫系统分泌免疫因子抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤细胞增殖[9]。TNF-α增加炎症反应，机体受损伤时，血清中TNF水平呈显著升高，会抑制机体免疫功能，使损伤程度加重，风险增加[10]。IGF-1为一种细胞增殖调控因子，可由肿瘤分泌过程产生，能促进肿瘤细胞的生长分化[11]。本研究中，治疗后2组各指标水平均显著改善，联合用药组各指标改善程度均明显高于吉西他滨组(P<0.05)，显示吉西他滨单用及与卡铂联用均能通过调节血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平发挥对肺癌的治疗作用。

本研究通过Pearson相关性检验对联合用药组各指标和疗效的相关性进行研究，显示联合用药组IL-2和IFN-γ与治疗效果呈显著正相关(γ=0.526，γ=0.485；P<0.05)；TNF-α和IGF-1与治疗效果呈显著负相关关系(γ=-0.694，γ=-0.723，P<0.05)，提示血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平在肺癌发展转归中起重要作用。随着病情的好转，IL-2和IFN-γ呈上调趋势，TNF-α和IGF-1呈下降趋势。

综上所述，吉西他滨联合卡铂对肺癌患者病情有较好的控制作用，其治疗作用的发挥与调节血清IL-2、IFN-γ、TNF-α与IGF-1水平有关，其中IL-2和IFN-γ与治疗效果呈显著正相关，TNF-α和IGF-1与治疗效果呈显著负相关。