一例药物致剥脱性皮炎患者的病例分析

白玛央宗

（西藏自治区人民医院药学部，西藏 拉萨 850000）

药源性剥脱性皮炎是严重的药疹之一，严重时可导致死亡。随着药品品种不断增加,药源性剥脱性皮炎的产生也日渐严重，可以导致用药患者的伤残或死亡。文章对1例使用左氧氟沙星注射液后致剥脱性皮炎病例进行分析，提供剥脱性皮炎的治疗建议，以期为临床提供参考。

1 病例资料及诊治过程

患者，男，50岁，职业：公交车司机。因“口干、多饮2+年，消瘦伴视物模糊，双足麻木，小便增多，泡沫尿1+年，右大腿内侧及右侧膝关节疼痛，伴畏寒发热5天”于11月23日入院。

体格查体：患者神志清、精神欠佳、全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点。右侧大腿下1/2至膝关节下1/3皮肤肿胀、发红，皮温高、触痛明显，右侧腘窝处可扪及大小约10cm×8cm大小包块，质地偏硬，边界欠清，右膝关节活动受限。左膝关节正常，双下肢足背动脉搏动可。

入院检查：WBC:26.88×109/L↑，NEU:24.541×109/L↑，CRP:174↑，PCT:7.09ng/ml↑，HB:97g/L↓，Alb:26.7g/L↓。糖尿病自身抗体阴性，3次血培养、骨髓培养阴性，2次脓肿分泌物培养提示金黄色葡萄球菌。骨髓涂片：粒系增生明显活跃伴核左移。右侧腘窝彩超：皮肤及皮下软组织水肿，考虑蜂窝织炎可能。双侧髋关节增强MRI：右侧髂腰肌内前方约16×56×110mm大范围信号影，双侧髋关节少许积液，关节囊外软组织水肿。颈部彩超：右侧颈内动脉粥样硬化伴不均匀回声斑块形成，右侧椎动脉血流阻力增高。

临床诊断为：①2型糖尿病；②发热原因待查：右下肢蜂窝织炎，腰部包裹性积液：积脓可能性大；③颈动脉粥样硬化伴斑块形成；④轻度贫血；⑤低蛋白血症。

2 临床诊疗过程

患者于12月21日行右腘窝、右大腿及右髂腰部脓肿切开清创负压封闭引流术。术后安返病房。予以禁饮禁食6h，心电监护，酚磺乙胺注射液+氨甲环酸注射液术中止血。术后D1：晚20:00患者开始出现反复高烧，体温最高40.5℃，并出现血压下降，波动在70－90/40-60mmHg。术后D2：患者皮肤呈弥漫性潮红肿胀、双上肢为甚；体温最高39.8℃，晚22:00左右患者四肢出现水泡并有少量渗出液。术后D4：患者皮肤及巩膜轻度黄染，躯干及四肢出现大量脱屑，伴瘙痒，眼睑、双唇溃烂并有渗出物，阴囊水肿明显。经全院多学科大会诊后，诊断为：“剥脱性皮炎”。临床药师建议，不能排除药物引起剥脱性皮炎的可能，停用可能致敏药（万古霉素、亚胺培南西司他丁钠、头孢哌酮钠他唑巴坦钠及左氧氟沙星），并立即启用激素治疗。床位医生认为患者本身疾病继发的剥脱性皮炎可能性大，给予了皮肤护理、物理降温、纠正低蛋白血症、维持电解质平衡、强化抗感染及人免疫球蛋白冲击治疗。考虑患者有基础疾病糖尿病并伴有感染，暂不启用激素治疗。术后D16：患者全身肿胀基本缓解，全身皮肤干燥、脱屑、皲裂。患者入院以来至皮炎出现期间的用药情况见表1。

表1 患者出现不良反应之前（11.23-12.21）所用药物目录

患者自入院以来反复高烧，出现剥脱性皮炎后病情呈进行性加重，相继出现脓毒血症、重度低蛋白血症、重度贫血、电解质紊乱、急性肾损伤、心功能衰竭、急性肝损伤，凝血功能障碍等。辅助检查：EOS:0.878×109/L↑、HGB:70 g/L↓、PLT:55×109/L↓、CRP:123.19 mg/L↑、eGFR:16.0 ml/min↓、总蛋白(TP):63.1 g/L↓、Alb:28.5 g/L↓、ALP:496 U/L↑、GGT:267 U/L↑。1月18日大便菌群比：革兰氏阴性杆菌70%、革兰氏阳性球菌30%.2月17日大便菌群比示：查见真菌孢子1+，全片菌量少。患者大便菌群比：革兰氏阳性球菌100%.多次伤口分泌物培养：鲍曼不动杆菌（耐药菌）。真菌培养：皱落假丝酵母菌。相继给予替考拉宁、头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）、哌拉西林钠舒巴坦钠（百定）、哌拉西林钠他唑巴坦钠（特治星）、依替米星、替加环素、氟康唑、卡泊芬净等抗感染。同时予以控制血糖，保肝，退黄，扩冠，营养神经，调节肠道菌群，止泻，保肾，纠正电解质紊乱，稳定内环境并予以人血白蛋白及人免疫球蛋白支持治疗，住院期间共输入BRH+新鲜冰冻血浆共1150ml及8单位冷沉淀纠正凝血功能障碍。2月27日起相继出现大便血、鼻出血、小便量减少、双肺明显干湿鸣音，考虑感染加重，停用哌拉西林钠他唑巴坦钠（特治星），改为莫西沙星氯化钠注射液（拜复乐）0.4g ivgtt qd继续抗感染。3月5日患者再次出现全身水肿，可见双手指及全身少许皮肤渗血不止。复查DIC：APTT:65.3s↑、FIB:1.54g/L↓、HGB:72g/L↓、PLT:40×109/L↓。于3月6日多脏器功能衰竭抢救无效而死亡。

3 分析与讨论

3.1 剥脱性皮炎的病因

剥脱性皮炎是一种严重的炎症性皮肤病，炎症性红斑面积达体表面积的90%以上，常表现为皮肤潮红、肿胀、脱屑，伴有发热、寒战等全身症状。该病病因复杂，临床上主要归为四大类：继发于其他皮肤病的位居首位、药物过敏次之、还有部分继发于恶性肿瘤及原因不明。进几年来药物过敏所致的剥脱性皮炎有明显上升趋势，可能与药物的广泛使用及新药的开发应用有关。引起剥脱性皮炎的药物种类繁多，多数研究和文献显示，抗感染类药物（尤其是抗结核类和β-内酰胺类抗生素）、中枢神经系统类药物（如苯巴比妥钠、卡马西平、丙戊酸钠等）和抗痛风类药物（如别嘌醇）是致剥脱性皮炎的高危药物。药源性剥脱性皮炎可于用药后数小时至数月内发病，多数潜伏期较长，并有前驱症状，如皮肤瘙痒或不规则发热，继之皮疹自面部、上肢向下身发展，4-5天后遍布全身，呈现红色显著水肿性红斑和鳞片状表皮脱落，并伴有发热，水、电解质紊乱，淋巴结、肝脾肿大等症状，严重者可致死亡。死亡原因包括有病情加重，继发感染和肝、肾、心衰竭等其他严重并发症。再次使用既往致敏的药物或与其结构相似的药物，剥脱性皮炎可再次发生，且症状出现时间提前[1]。

3.2 过敏原的筛查

针对此病例，分析认为不能排除药物引起剥脱性皮炎的可能。首先该患者没有银屑病、泛发性湿疹及异位性皮炎等易继发剥脱性皮炎的皮肤病，患者右腿包块可能与患者长时间开车压迫有关；其次患者既往无恶性肿瘤病史、且在住院期间全面检查并未发现有肿瘤；理论上几乎所有的药物均有诱发剥脱性皮炎的可能，通过对此患者出现剥脱性皮炎之前所用全部药品进行分析，发现相关文献报道可引起剥脱性皮炎的药有四个，即注射用美罗培南（倍能）[2]、注射用盐酸万古霉素（稳可信）[2]、注射用亚胺培南西司他丁钠（泰能）[2]、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（仙必他）[2]、盐酸左氧氟沙星注射液（左克）[2-3]。

万古霉素的使用时间（11.27-1.16）覆盖了患者出现剥脱性皮炎的开始时间（12.22）到好转时间（1.06），因此基本可以排除此药为过敏源。

患者在出现不良反应之前使用过美罗培南12天（11.23-12.05），之后改用亚胺培南西司他丁钠（12.05-12.29），用药时间为患者出现剥脱性皮炎后继续使用7天。美罗培南与亚胺培南结构相似，在患者机体处于超敏状态下再次接触致敏物，极易发生过敏反应的再激发，因此2种药为过敏原的可能性不大。

在患者的后续治疗过程中还使用过头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）（12.29-1.16）、及哌拉西林钠他唑巴坦钠（特治星）（1.16-2.19）、因此从有效成分考虑头孢哌酮钠他唑巴坦钠（仙必他）（12.19-12.23）是过敏原的可能性也不大，但是不同药在制剂过程中产生的杂质和药用赋形剂也不同，因此不能排除头孢哌酮钠他唑巴坦钠（仙必他）（12.19-12.23）其他成分为过敏原的可能性。

3.3 左氧氟沙星致剥脱性皮炎的相关性

左氧氟沙星适用于敏感细菌所引起的各种中、重度感染。该药的说明书中提到可引起皮疹、瘙痒等症状的发生率在0.1%至5%之间。叶玲梅等报道的2240例药源性剥脱性皮炎文献分析中有3例左氧氟沙星病例[2]；洪志慧等报道的62例抗微生物药物引起剥脱性皮炎病例评价中有4例左氧氟沙星病例[3]。3月4日患者再次使用与之结构相似的莫西沙星时，再次出现了全身肿胀，且病情进一步恶化而死亡。

按照药物不良事件因果评价的标准，例患者发生剥脱性皮炎与药物（左氧氟沙星）的使用符合4项判断条件：即：①用药与不良反应的出现有合理的时间关系：12月19日给予左氧氟沙星0.4g qd静滴后，12月22日患者开始出现发热、肿胀、脱屑等症状；②该不良反应符合该药已知的不良反应类型：根据文献报道可疑药物左氧氟沙星与皮肤毒性之间存在因果关系的可能性；③停药后，反应减轻：该患者停用左氧氟沙星注射液后采取皮肤护理、症状治疗及强化抗感染、人免疫球蛋白冲击治疗后不良反应有所改善；④再次使用与可疑药品结构相似的莫西沙星注射液后再次出现同样反应：前后两次氟喹诺酮类药物引起的相似不良反应的发生具有理论和实验基础。故可认为患者剥脱性皮炎的发生与其使用左氧氟沙星的关系为“可能有关”。

3.4 药源性剥脱性皮炎的处理方法

3.4.1 除去病因，及时停用可疑药物，必要时停用所有正在使用的药物。避免使用与致敏物同类和具有相似化学结构的药物。

3.4.2 加强护理，置单人房间，病室保持适宜的温湿度，注意空气流通，定时更换灭菌床单及被套；注意口、眼及外阴部的清洁；处理皮肤皲裂及渗液；给予高热量、易消化饮食，避免食用有关致敏食品及辛辣刺激性食物。

3.4.3 加强支持疗法,早期应用IVIG，1g/（kg.d），连用3-5日，及时补充营养物质，维持水和电解质平衡。

3.4.4 药源性剥脱性皮炎必须及早、足量应用糖皮质激素，一般需大剂量糖皮质激素，一般用相当于泼尼松40-60 mg/d的量,症状控制之后逐渐减量,病情发展急剧者可选用甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松等静脉滴注。用药时间往往需要数月甚至数年，停药过快可导致疾病复发。剥脱性皮炎皮疹局部可用中弱效糖皮质激素制剂，急性期不宜用刺激性强的药物。

3.4.5 剥脱性皮炎继发败血症是影响治疗预后的重要因素，因此使用广谱抗菌药物是预防和治疗败血症的有效手段。抗感染的药物中，青霉素和磺胺类以及与其有交叉过敏的药物发生过敏的机会最多，不宜作为首选的抗感染药物。另外除细菌感染外，真菌感染和病毒感染的机会也增加，应密切观察[4]。

4 总结

通过参与此例药物致剥脱性皮炎患者的病例分析讨论，临床药师总结：①该患者在出现剥脱性皮炎初期未能及时启用糖皮质激素冲击治疗可能是之后患者病情进行性加重，继发脓毒血症、多器官衰竭，错失宝贵抢救时机的原因；②患者有2型糖尿病史，血糖控制不佳，微血管病和组织局部缺血也是造成剥脱性皮炎病程较长的原因之一；③患者使用糖皮质激素冲击治疗，可能会引起血压升高、血糖升高、血液黏滞度升高、血脂升高、电解质紊乱、精神状态变化、消化道出血、感染机会增加等多种不良反应，应针对糖皮质激素常见的不良反应给予药学监护；④鉴于患者发生严重剥脱性皮炎，且有生命危险，权衡利弊应该启用糖皮质激素疗法。