血清降钙素原水平对经皮肾镜手术患者尿培养结果及术后感染性发热的预测作用

费夏俊，林毅

（天津医科大学总医院泌尿外科，天津 300052）

尿路结石是泌尿系统最常见的疾病之一，在中国人群中的发病率约为6.4%，并且呈逐渐上升趋势[1]。经皮肾镜（percutaneous nephrolithotomy,PNL）因其高结石清除率、微创等优势而成为治疗泌尿系统结石最重要的方法之一[2]。然而，Maurice等指出PNL的围手术期并发症高达83%，术后发热是其最常见的并发症，约占所有并发症的1/3[3]。尽管绝大多数患者可以通过合理的抗生素治疗恢复健康，但仍有0.3%～4.7%患者会进展为威胁生命的尿脓毒血症休克，其死亡率高达30%～40%[4]。因此，预测PNL后感染性并发症的发生，对于早期诊断以及处理PNL术后高热甚至尿脓毒血症具有重要的临床意义。

尿路细菌培养是诊断尿路感染的金标准[5]。但在实际临床操作中，尿培养的结果通常要花费24 h才能获得，且细菌的检出率非常低。Mariappan等[6]研究指出，膀胱尿液培养的结果往往与肾盂尿培养或者结石培养所得的细菌并不一致。可见单独以尿培养结果作为参考并不能很好地预测PNL术后感染性并发症的发生，因此寻找能够替代或者补充尿培养结果预测术后感染性并发症发生的生化指标显得尤为重要。

降钙素原（procalcitonin,PCT）是一种由116个氨基酸组成的多肽，在正常状态下由甲状腺C细胞分泌，在人体内的浓度低于0.1 ng/mL，而当患者处于细菌感染状态时，PCT在内毒素的诱导下由中性粒细胞及肝脏、肺脏、肠道等器官的实质细胞大量分泌，导致其在人体内的浓度超过100 ng/mL[7]，可见PCT对于细菌感染有着很好的反应性。近年来，越来越多的研究指出，PCT可以很好地区分细菌感染以及非细菌感染所致的发热[8-9]。在本项研究中，我们希望通过单因素分析与Logistic多因素回归分析评价PCT在预测PNL术后感染所致高热的检验效能，并通过ROC曲线计算PCT预测组间尿培养结果及PCT预测术后高热的曲线下面积（AUC）及其阈值，以评价其检验效能，从而为临床医师预测PNL术后感染性并发症甚至尿脓毒血症的发生提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 回顾性分析自2015年1月-2018年1月，432例因肾结石或输尿管结石于我院行PNL的患者，病例纳入标准包括年龄18～80岁，符合PNL的手术指征[2]。排除标准包括：未控制的其他部位感染，围手术期出现引起发热或者炎性指标增高的非感染性并发症（如术后出血需要栓塞等）以及术中出血或者穿刺出现脓尿需要二期手术。最终，358例符合要求的患者被纳入实验。

1.2 数据收集 收集患者的人口统计学资料以及既往史，包括性别、年龄、糖尿病史、高血压病史等。患者的结石以及肾积水情况通过腹部平扫CT证实，结石大小=长×宽×3.14×0.25[10]。患者血白细胞计数（white blood cell,WBC）、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、PCT、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、肌酐等检查样本均取自PNL术后2 h，尿培养样本取自术前中段尿以及PNL术后尿液，任何1次阳性结果均被认为尿培养阳性。

1.3 手术方法 对于尿培养阴性的患者，术前接受1剂静脉用抗生素治疗，对于尿培养阳性的患者，术前接受3 d敏感抗生素治疗后复查尿培养，直至尿培养阴性再行手术[11]。PNL手术由经验丰富的泌尿外科医生进行，穿刺位点选在体表第十一肋间或十二肋下，采用16-20F的单通道进行手术，采用钬激光进行碎石，手术结束后并放置6F D-J管以及14F肾造瘘管。患者术后接受3 d的静脉用抗生素治疗，术后1个月拔出D-J管并行腹部平片检查是否有结石残余，如出现＞4 mm的结石残余则行腹部平扫CT进一步检查并决定治疗方案。患者的术后并发症根据改良型Clavien手术并发症分级系统进行分级[12]。

1.4 统计学分析 根据患者是否出现术后体温超过39℃，将患者分为高热组及对照组，计量资料用x±s或者中位数（四分位间距）表示，连续性变量采用独立样本t检验或者Mann-WhitneyU检验，分类变量采用χ2检验。对单因素分析具有统计学意义的变量进行Logistic多因素回归分析，并用ROC曲线计算PCT预测对照组以及高热组中尿培养结果以及PCT预测术后高热的曲线下面积及其阈值。应用SPSS23.0统计软件对数据资料进行分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者围手术期参数及单因素分析结果 358例符合标准的病例报告被纳入本实验。一期的结石清除率为83.9%，术后并发症包括术后发热98例（27.37%，Clavien grade I），其中包括5例尿脓毒血症休克（1.39%，Clavien grade IIIIb），出血 42例（11.7%，Clavien grade I），其中包括15例需要输血（4.2%，Clavien grade II），尿外渗 17例（4.7%，Clavien grade I），所有的患者均通过保守治疗后恢复健康。总共40例（11.2%）患者出现术后体温超过39℃，单因素分析显示：性别（P=0.047），结石大小（P＜0.001），结石数量（P=0.018），肾积水（P=0.045)，结石残留（P=0.032），脓尿（P=0.043），尿培养（P＜0.001），CRP（P=0.009），PCT（P＜0.001），IL-6（P=0.002）的组间差异存在统计学意义。患者的围手术期参数及单因素分析结果见表1。

2.2 Logistic多因素回归分析 将单因素分析具有统计学意义的变量进行Logistic多因素回归分析，发现 PCT（P＜0.001），尿培养（P＜0.045）以及结石大小（P=0.012）具有统计学意义，PCT水平升高，尿培养阳性，以及结石负荷大是PNL术后高热的独立危险因素。多因素Logistic回归分析结果见表2。

2.3 血清PCT水平预测组间尿培养结果 分别比较对照组及高热组中尿培养阴性患者及尿培养阳性患者血清PCT水平，发现在对照组中尿培养阳性患者比尿培养阴性患者PCT水平高[（0.078±0.36）ng/mLvs.（0.064±0.24）ng/mL，P=0.047]，其差异具有统计学意义。而在高热组中尿培养阳性患者的血清PCT水平显著高于尿培养阴性的患者[（1.176±3.16）ng/mLvs.（0.237±0.785）ng/mL，P＜0.001]，其差异具有统计学意义（见图1）。通过ROC曲线计算对照组以及高热组中PCT预测尿培养结果的检验效能发现，在对照组中ROC曲线下面积为0.693，其敏感性为68.8%，特异性为67.0%，阈值为0.049 5 ng/mL；而在高热组中ROC曲线下面积为0.828，其敏感性为84.6%，特异性为81.5%，阈值为0.14 ng/mL，可见PCT在高热组中预测尿培养阳性的检验效能较高（见图 2）。

表1 患者的围手术期参数及单因素分析结果Tab 1 Patients’clinical characteristics and results of univariate analysis

表2 Logistic多因素回归分析结果Tab 2 Results of logistic regression analysis

2.4 血清PCT水平预测PNL术后高热 通过ROC曲线计算PCT预测术后高热的检验效能发现，ROC曲线下面积为0.737，其敏感性为57.5%，特异性为86.2%，阈值为0.072 5 ng/mL，根据其阈值，发现在22例PCT升高的高热患者中，有12例患者出现尿培养阳性，仅有1例尿培养阳性的患者未出现PCT水平升高，说明PCT可以很好地预测尿培养结果，见图3。

图1 组间尿培养阳性及阴性患者血清降钙素原比较Fig 1 Comparisons between patients with positive urine cultures and negativeurinecultureincontrolgroupandinhighfevergroup

图2 血清降钙素原水平预测组间尿培养结果的ROC曲线图Fig 2 The receiver operating characteristic curves for serum levels of PCT from patients with positive urine cultures between groups

图3 术后发热患者血清降钙素原水平的ROC曲线图Fig 3 The receiver operating characteristic curves for serum levels of PCT in high fever group

3 讨论

泌尿系统感染是PNL术后最常见的并发症之一，占其所有并发症的1/3，虽然绝大多数的患者可以通过合理的抗感染治疗恢复健康，但仍有0.3%～4.7%的患者会发展为威胁生命的尿脓毒血症休克[3]，死亡率高达30%～40%[4]。研究表明，在脓毒血症患者出现低血压的1 h内采取有效的抗生素治疗可以极大地提高脓毒血症患者的生存率；脓毒血症开始的最初6 h被认为是进行早期复苏治疗的黄金时间，此后治疗时间每延迟1 h，其生存率就下降7.6%[13-14]。由此可见，有效预测尿脓毒血症的发生对于及时开展抗生素治疗至关重要。

对于PNL术后感染的危险因素已有广泛的研究，女性患者、尿培养阳性、结石负荷大、糖尿病史等均被认为是PNL术后感染的危险因素[15]，但由于实验设计的异质性，这些实验结果很难得出一个可靠的结论。在本实验中我们根据患者是否出现术后体温超过39℃作为评判患者发生术后感染的标准，这是由于PNL手术本身对全身以及泌尿系统的影响导致难以从临床表现上鉴别感染性发热及全身炎症反应，而术后应激性炎症反应所致的体温升高很少超过39℃。

通过单因素分析及Logistic多因素回归分析，我们发现PCT水平升高、尿培养阳性、以及结石负荷大是PNL术后高热的独立危险因素。尿路细菌培养被广泛运用于PNL术后感染性并发症的诊断。研究表明，在尿培养阴性的患者中，PNL术后发热的发生率约为8.8%，而在尿培养阳性的患者中，其术后发热的发生率约为18.2%[16]。然而Mariappan等[6]指出术前的膀胱尿培养并不能有效预测术后感染的发生，其原因可能与结石梗阻或者抗生素的使用导致上尿路细菌与下尿路细菌不一致有关。因此寻找能够有效预测PNL术后感染的生化指标，并作为尿路细菌培养的替代或者补充显得尤为重要。

越来越多的研究证明PCT可以有效区分细菌感染以及非细菌性感染所致的发热[8-9]，其原因可能与细菌所致的感染与非细菌性所致的全身炎症反应中炎性因子的表达谱不同有关[17-18]。PCT受血液循环系统中内毒素、IL-6以及肿瘤坏死因子-α的刺激，在感染发生后的4 h内开始上升，并在6 h左右内到达峰值，而后随着循环系统中炎性因子的减少而开始下降。Zheng等[19]指出PCT能够有效地预测并区分PNL术后尿脓毒血症休克，尿脓毒血症以及严重感染等并发症。而Pantelidou等[20]以及Dreger等[21]也指出，如果PCT水平低于0.5 ng/mL可以排除严重的脓毒血症或者脓毒血症休克的可能性，如果PCT水平低于0.1 ng/mL则可以排除感染存在的可能性。在本实验中，通过单因素分析以及多因素Logistic回归分析的方法，证明了PCT是经皮肾镜术后高热的独立危险因素，其检测效能优于WBC、CRP、IL-6等炎症指标。通过ROC曲线计算对照组以及高热组中PCT预测尿培养结果的曲线下面积及其阈值后发现，在高热组中，PCT能够有效预测尿培养结果，其AUC为0.828，敏感性为84.6%，特异性为81.5%，阈值为0.14 ng/mL，可见PCT在高热组中预测尿培养阳性的诊断效能较高；而在对照组中，虽然PCT与尿培养结果的相关性存在统计学意义，其AUC为0.693，敏感性为68.8%，特异性为67.0%，阈值为0.049 5 ng/mL，但检验效能较差，提示在对照组尿液标本中检测出的细菌未必就是引起感染的细菌，值得临床医生思考与谨慎对待。笔者进一步通过ROC曲线确定PCT预测术后高热的阈值为0.072 5 ng/mL，其阈值稍低于文献报道0.1 ng/mL的标准，原因可能与我们采集的样本为术后2 h的血液样本有关。根据其阈值我们发现在高热组中有22例患者出现血清PCT水平增高，其检测效能高于尿培养，此外在所有尿培养阳性的患者中，仅有1例患者未出现PCT水平升高，可见PCT与细菌感染有着很好的相关性。

在本研究中发现结石大小同样是PNL术后高热的独立危险因素。结石大小与细菌存在互为因果的关系，细菌的存在导致了结石生长，而结石的生长又为细菌的生存提供了良好的生长环境。Fowler等[22]在研究中发现，即使将结石样本浸泡在抗菌溶液中长达几个小时，结石中的细菌仍然存在。此外，当结石梗阻集合管道导致尿路梗阻形成类似脓腔样的环境时，更加有利于细菌增长繁殖，而过高的压力也会引起细菌入血，引起脓毒血症。

本实验同样存在着明显的缺陷，首先该项实验是一个单中心的回顾性研究，且在我们的实验中，PNL由多位经验丰富的泌尿外科医生进行，其手术水平以及个人偏好的差异会影响本实验的可靠性。此外，我们并未监测患者在接受抗生素治疗前后PCT的变化，故无法进一步评价PCT在评估抗生素疗效方面的作用。总之，在本实验中，我们希望通过评价血清PCT水平预测经皮肾镜患者尿培养结果及术后细菌感染所致高热的检验效能，来指导临床医生术后管理以及抗生素使用策略，从而预防并减少术后严重感染性并发症的发生。