二甲双胍治疗对急性心力衰竭合并2型糖尿病患者远期死亡风险的影响

莫北溪 黄晓渝 黄德华 袁 祥 阮 敏

广东省阳江市人民医院心内二科，广东阳江 529500

全世界糖尿病患者约1.71亿，到2030年，其发病率将会翻倍[1]。糖尿病在心力衰竭患者，尤其是在急性心力衰竭患者中很常见。糖尿病患者发生心力衰竭的风险增高[2-4]，其发生率＞40%[5]。然而，目前对于心力衰竭患者，最佳的糖尿病治疗方案还不明确。一般认为，心血管疾病患者对二甲双胍耐受良好。尽管二甲双胍用于心力衰竭患者的安全性仍然受到质疑，但既往部分研究表明它会改善慢性心力衰竭患者的预后[6-7]。然而，目前关于二甲双胍对急性心力衰竭（AHF）患者的效果，仍缺乏相关研究数据。本研究旨在评估二甲双胍治疗对AHF合并2型糖尿病（DM）患者远期死亡风险的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2014年10月～2016年5月于我院就诊，诊断为AHF合并2型DM患者835例，根据是否使用二甲双胍分为接受二甲双胍和未接受二甲双胍治疗两组。AHF诊断依据欧洲心脏病学会指南[8]。入选标准：年龄≥18岁；AHF合并2型DM患者。排除标准：血液系统疾病；近期出血病史；已接受血液或腹膜透析；肝或肾移植；恶性肿瘤；已知或可疑妊娠女性。本研究获得本院医学研究伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 服用和未服用二甲双胍患者的基线特征

1.2 方法

（1）记录所有患者的人口统计信息、身高、体重、空腹血糖、血压、糖尿病史等。同时详细记录所有2型DM患者的口服降糖药（磺脲类药物、二甲双胍、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4抑制剂和α葡萄糖苷酶抑制剂）的种类和服用方法。（2）抽血检测所有患者的血常规，空腹血糖，糖化血红蛋白（HbA1C）等临床常用实验室指标；住院期间完善超声心动图检查；（3）主要研究终点为全因死亡，次要研究终点为二甲双胍对不同心力衰竭患者的疗效。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 研究人群的基线特征

研究人群的一般特征见表1。平均年龄（72±9）岁，其中女性占49.2%，缺血性占47.1%，LVEF＜50%占48.7%。糖化血红蛋白中位值是7.2%（6.5～8.0）。接受二甲双胍治疗的患者表现出一些低风险的基线特征。他们年龄更小，心血管共存病少（包括缺血性心脏病病史），N端脑钠利肽（NT-pro-BNP）水平低，估算肾小球滤过率高。而两组间患者的生命体征、心电图和超声心动图无显著差异；且HbA1C也无统计学意义。二甲双胍治疗的患者使用胰岛素的比例较少。两组患者在AHF治疗方法上无统计学意义。见表1。

2.2 随访

平均随访时间是（1.4±0.6）年，死亡率达到40.0%。而接受二甲双胍治疗的患者死亡率显著降 低：1.34（1.04 ～ 1.65） x10 vs.2.24（2.0 ～ 2.51）×10人 /年（P＜ 0.01）。Kaplan-Meier曲线显示二甲双胍降低远期死亡的疗效从出院后第一个月即开始显效（见图1）。

图1 生存曲线图（A=未服用二甲双胍；B=服用二甲双胍）

2.3 多因素分析

多因素分析显示，代谢调节和糖尿病治疗有关的协变量（如HbA1c、胰岛素和磺脲类药物）与死亡率无显著关系（HR：1.05，95%CI，0.97 ～ 1.13，P=0.201；HR：1.18，95%CI，0.92 ～ 1.50，P=0.187以及 HR：1.16，95%CI，0.90 ～ 1.51，P=0.258）。将HbA1c和糖尿病治疗同时纳入到多因素分析模型中，结果提示，二甲双胍治疗仍然能够显著降低远期的死亡风险（HR：0.73，95%CI，0.56 ～ 0.94，P=0.015）。亚组分析显示，对于不同年龄、性别、缺血病因、因AHF、左室射血分数及入院治疗史和肾功能的患者，二甲双胍的效果具有同质性。见表2。

表2 多因素分析结果

3 讨论

本研究结果显示，二甲双胍可用于治疗AHF合并2型DM的患者。而且二甲双胍治疗可以显著降低此类患者的远期死亡率。既往研究发现，二甲双胍能够改善慢性心力衰竭的预后[9-12]。最新的心力衰竭指南指出，二甲双胍可作为糖尿病和心力衰竭患者的治疗选择（IIa C级建议），其耐受良好且效果显著[13-15]。但是，关于二甲双胍治疗AHF患者疗效的研究较少。本研究中，最有代表性的各亚组患者中，二甲双胍的效果并无显著性差异。有趣的是，二甲双胍对肾功能不全的患者也有效，而这些患者正缺乏行之有效的治疗方法。我们认为二甲双胍的作用与胰岛素增敏效应有关，能够改善与胰岛素抵抗及其有害效应（包括内皮功能紊乱、炎症或氧化应激水平增高）相关的疾病预后。

本研究同时具有一定的局限性。首先，这是一项单中心观察性研究，其中存在一些混杂因素。如服用二甲双胍的患者表现出一些低风险的基线特征。其次，我们无法阐明试验结果背后的病理生理机制。未来还需要进一步的研究，尤其是需要校正更多变量的临床实践中，去阐明二甲双胍和其它降糖药物对近期发生AHF患者的效果。

二甲双胍治疗可以显著改善AHF合并2型DM患者远期死亡风险。然而，本试验仅仅是一项观察性研究，因此无法得到因果关系。未来还需要精心设计随机临床试验，去阐明二甲双胍以及其他胰岛素增敏药物对治疗合并糖尿病的心力衰竭患者的安全性和效果。