桂枝茯苓丸治疗糖尿病白内障术后黄斑水肿的临床效果及部分机制探析

陈 鸣 张 鸿 曾流芝 辛 梅 姚 曼

(1 四川省成都市第一人民医院眼科,成都,610041； 2 云南省昆明医科大学第二附属医院眼科,昆明,650101)

白内障是2型糖尿病常见的并发症之一，人工晶体摘除术是治疗该病的主要临床措施，但有数据显示与单纯白内障比较，2型糖尿病合并白内障患者术后炎性反应更为明显，极易发生黄斑水肿，导致病情的进一步恶化[1-2]。糖尿病白内障者术后黄斑水肿属于中医学“视瞻昏缈”等范畴，《素问》一书中曾描述：“中央色黄，入通于脾”，认为黄斑病变与脾脏关系密切，脾失健运、水湿内聚成瘀，上犯于黄斑是该病的主要病机，故健脾利水、活血化瘀是主要治则[3-4]。桂枝茯苓丸是首载于《金匮要略》，有活血化瘀利水之功，是治疗妇科疾病的经典名方，《血证论》一书中提出“血水同治”理论，随着中医药逐渐发展，血与水的辨证论治理论逐渐运用于各类疾病的治疗，有临床人员利用桂枝茯苓丸治疗白内障术后黄斑水肿，获得理想疗效，但其作用机制尚不明确，基于此我们亦用桂枝茯苓丸对60例糖尿病白内障术后黄斑水肿患者，并对其作用机制进行进一步研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年1月成都市第一人民医院收治的糖尿病白内障术后黄斑水肿的患者60例，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组30例。对照组30例(33眼)，男18例，女12例，年龄54～75岁，平均年龄(61±3.21)岁，糖尿病病程5～21年，平均病程(9±1.24)年；观察组30例(32眼)，男17例，女13例，年龄53～74岁，平均年龄(59±2.98)岁，糖尿病病程6～20年，平均病程(9±1.13)年。2组患者在年龄、性别、病程等一般情况方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 2型糖尿病诊断符合2013年中华医学会颁布的《2型糖尿病防治指南》中的诊断标准；黄斑水肿诊断符合2014年颁布糖尿病视网膜病变临床诊疗指南中相关诊断标准[5]。

1.3 纳入标准 1)符合1.2诊断标准；2)最佳矫正视力<0.3；3)知情同意并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1)白内障术前亦已存在黄斑水肿者；2)合并其他视网膜病变者；3)合并心、脑、肾等重要脏器病变者。

1.5 脱落与剔除标准 1)依从性差者；2)无法完成整个治疗过程者。

1.6 治疗方法 对照组使用普拉洛芬眼液(Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.Fukusaki Plant公司生产；国药准字H20130682),滴眼每次12滴，4次/d。根据症状可以适当增减次数,妥布霉素地塞米松眼液(美国爱尔康眼药厂比利时分厂生产；国药准字H20030659)，滴眼每次1～2滴，4次/d。观察组在对照组治疗方案基础上加用桂枝茯苓丸(山西正元盛邦制药有限公司生产；国药准字Z20027564)，6丸/次，2次/d。主要成分：桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁。2组患者均接受为期4个周的治疗。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分 利用中医证候积分表格对不同症状进行进行分数测评，每个症状分为4个等级，总分共30分，分值越高表示障碍越明显。

1.7.2 黄斑中心凹视网膜厚度 利用OCT检查仪(德国Zeiss公司)对黄斑中心凹厚度进行测量，将仪器调整为line模式，扫描长度8 mm，将扫描结果用OCT检查仪自带软件进行厚度计算，得出最终结果。

1.7.3 眼底情况变化 利用眼底镜(德国E56型)进行眼底检查，患者取端坐位，将检眼镜盘拨至 +8—+10屈光度处，在离患眼约15 cm处将检眼镜光线射入患眼瞳孔内进行眼底检查。参考Duke-Elder分期法对眼底情况进行分级：一期-黄斑组织存在轻微模糊不清，视网膜神经上皮层可见微小间隙；二期-黄斑组织可见模糊不清，视网膜神经上皮层可见囊样间隙；三期-黄组织可见明显模糊不清，视网膜神经上皮层可见明显囊样间隙。

1.7.4 IP-10、MCP-1及VEGF浓度测定 嘱患者22:00禁食，次日清晨空腹状态下抽取肘静脉血5 mL，4 ℃下用5 000 r/min离心10 min，吸取上清液置于EP管中，利用ELISA法进行各组别IP-10、MCP-1及VEGF浓度测定，用MTT酶标仪计算出OD值，操作过程严格按照说明书进行。

1.8 疗效判定标准 参照《中国眼科临床疗效诊断标准》进行临床疗效判定，主要如下：显效-黄斑水肿完全消失，黄斑中心凹反光亮；有效-黄斑水肿大部分消失，黄斑中心凹反光存在微亮；无效-黄斑水肿未见明显改善，黄斑中心凹未见反光。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分变化 治疗后2组患者中医证候积分均有所下降，观察组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组中医证候积分变化比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

2.2 2组治疗前后黄斑中心凹视网膜厚度比较 治疗后2组患者黄斑中心凹视网膜厚度均有明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组黄斑中心凹视网膜厚度较对照组下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2及图1。

表2 2组黄斑中心凹视网膜厚度变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

图1 各组黄斑中心凹厚度

2.3 2组治疗前后眼底情况比较 疗程结束后观察组眼底情况改善较对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后眼底情况比较

2.4 2组临床疗效比较 治疗后观察组临床总有效率93.33%，与对照组80%比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较

2.5 2组治疗前后IP-10、MCP-1及VEGF浓度比较 2组患者治疗后IP-10、MCP-1及VEGF浓度均有不同程度下调，其中观察组改善的趋势更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后IP-10、MCP-1及VEGF浓度比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

2.6 相关性分析 黄斑中心凹视网膜厚度与IP-10、MCP-1及VEGF浓度具有正相关性，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 相关性分析

3 讨论

白内障术后黄斑水肿属中医“消渴”“视瞻昏缈”“目障”等范畴，是由消渴病并发而形成的疾患[6]，《秘传证治要诀》中描述到：“三消久之，精血既亏，或目无见，或手足偏废，如风疾非风”，文中的“目、盲、无见”等词语均是对消渴病引起眼部疾病的描述。在病机的研究中《素问》即早有记载，书中曰：“中央色黄，入通于脾”，《中医眼科六经法要》亦写到：“黄斑属脾，治疗应从脾着手”，故“从脾论治”是治疗糖尿病白内障术后黄斑的关键，古代医贤认为脾失健运、水湿内聚成瘀，上犯于黄斑是发病主因，由此，健运脾气、利水化瘀治疗的主要方向。

血与水的相关理论早在《黄帝内经》中就有记载，《血证论》中记载：“失血家往往水肿。瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”。认为治疗血病者不可离水，水利则瘀除，而水病亦不离乎血，血行则水驱[7-8]。结合张仲景《伤寒杂病论》中大量血与水辨证论治的方剂使用手法，我们认为运用及推广血与水辨证观点以及理论具有临床可行性。桂枝茯苓丸首载于《金匮要略——妇人妊娠病脉证并治》一书，用于治疗淤阻胞宫导致的妇科疾病，随着现代中医的日趋发展，在血与水理论指导下桂枝茯苓丸已逐渐被运用到各科疾病的治疗中[9-11]，方中主要有桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁几味中药，其中桂枝以辛温之性温通血脉，以行瘀滞，桃仁是活血祛瘀之要药，牡丹皮、赤芍微寒，即可活血化瘀，有以凉血之功清退瘀久所化之热，茯苓是健脾渗湿之药，可健脾益胃，扶助正气。整方共奏健脾化湿，活血祛瘀利水之功，体现了“水血同治”的观点。本研究数据经过统计学分析可知加用桂枝茯苓丸的观察组患者不论是在改善临床症状，还是消退黄斑水肿方面均较对照组有优势，进一步证实了桂枝茯苓丸对糖尿病白内障术后黄斑水肿有理想疗效。

在对作用机理的深入研究中我们对2组患者外周血IP-10、MCP-1及VEGF浓度进行检测比较，IP-10是趋化多种Th细胞介导机体炎性反应效应的主要因子，主要可激活CXCR3T淋巴细胞，促使糖尿病患者黄斑组织受损[12-13]。MCP-1主要有平滑肌内皮细胞分泌，与相应受体结合后生成G蛋白，进一步激活磷脂肌醇-3，而磷脂肌醇-3可诱发细胞钙离子移位，导致病理性血管增生，有研究显示随着黄斑水肿严重程度的加重，房水内MCP-1浓度逐渐上调，故MCP-1是评估黄斑水肿严重程度的重要因子[14-15]。VEGF是诱导血管新生及视网膜缺血性病变的重要因子，主要是调控血管内皮细胞与蛋白的结合能力，导致血管通透性上调，从而增加了毛细渗漏的风险，增加了局部水肿的程度[16-17]。有数据[16]显示VEGF是白内障术后黄斑水肿发生的独立危险因子，此外，本研究患者长期处于高血糖状态，视网膜血管内皮细胞进一步受损，加之VEGF浓度上调，局部血管通透性增加，大量细胞外液聚集在黄斑区加重了该部位水肿的程度。由此降低IP-10、MCP-1及VEGF浓度理应是治疗糖尿病白内障术后黄斑水肿的靶方向，研究中我们发现2组患者治疗后IP-10、MCP-1及VEGF浓度均有不同程度下调，其中观察组改善的趋势更明显，且黄斑凹中心厚度与上述指标存在正相关关系，这提示桂枝茯苓丸确可通过下调IP-10、MCP-1及VEGF浓度实现治疗黄斑水肿的目的。

总之，桂枝茯苓丸在改善糖尿病白内障术后黄斑水肿存在明显的临床价值，值得推广运用，但考虑本研究仅从病理性血管新生方面探讨了该药的作用机理存在一定的局限性，下阶段将将扩大样本，进一步深入研究桂枝茯苓丸的作用机制。