君子消痞汤治疗糖尿病胃轻瘫的临床疗效及其对胃肠道激素水平的影响

王晓蕴 赵红敏 张忠勇 李华君 金倩倩 郭 煊 孔五宝 牛跃龙 李文东 韩中千

(河北省沧州中西医结合医院内分泌科,沧州,061001)

糖尿病胃轻瘫(Diabetic Gastroparesis,DGP)是糖尿病常见的慢性消化道并发症之一,是糖尿病患者胃蠕动减慢或缺如引起的以胃排空延迟为特征的临床症候群[1-2]。其发病率为30%～50%,DGP可导致药物吸收障碍及营养摄入障碍,引起血糖波动和控制不良,促进糖尿病慢性并发症的发生和发展,增加糖尿病患者的死亡率[3-4]。关于DGP的发病机制主要包括自主神经病变、急性血糖升高、Cajal间质细胞数量大幅减少、胃肠激素水平异常及血液流变学异常等,西医治疗糖尿病胃轻瘫主要为营养神经及增加促胃肠动力药[5-6]。近年来,中医药在治疗糖尿病胃轻瘫方面已显示出可喜的优势,本研究拟探究君子消痞汤联合西药治疗糖尿病胃轻瘫的临床疗效及其相关机制研究,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年12月沧州市中西医结合病医院收治的糖尿病胃轻瘫患者100例作为研究对象。按随机数字表法随机会为对照组和观察组,每组50例。对照组中男28例,女22例;年龄42～69岁,平均年龄(56.8±4.2)岁;病程4～12年,平均病程(6.7±2.3)年。观察组中男30例,女20例;年龄43～71岁,平均年龄(57.2±4.3)岁;病程4～13年,平均病程(6.9±2.5)年;2组患者在年龄、性别、病程等一般资料方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断 符合2002年国家中医药管理局制定的《中药新药治疗消渴病(糖尿病)临床研究指导原则》中有关消渴病的诊断标准[7],如具有口渴多饮,多尿多食,消瘦等症候者;符合《中药新药治疗消渴病(糖尿病)临床研究指导原则》中有关痞症的诊断标准[8],如上腹痛、早饱、厌食、反酸、恶心呕吐、胃脘胀满、体重减轻等。

1.2.2 西医诊断 符合2012年《中国糖尿病防治指南》中的诊断标准[9]:糖尿病病史5年以上,饭后饱胀感、厌食、上腹不适感、恶心,震水音阳性,X线钡餐检查提示胃蠕动减慢,无幽门梗阻及溃疡等。

1.3 纳入标准 1)符合上述糖尿病胃轻瘫的中医及西医诊断标准;2)持续至少2个月以上的胃肠动力紊乱者;3)胃镜检查无胃黏膜损伤或幽门梗阻者;4)停用镇静剂、抑酸剂、胆碱能拮抗剂、止吐剂、前列腺素类药物及其他促胃肠动力药2周以上者;5)患者知情同意,符合医学伦理学要求,经我院医学伦理委员会批准[伦理审批号：(2015)伦审第(28734529)号],并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1)妊娠或哺乳期妇女;2)合并消化道出血、胃黏膜重度异型增生者;3)合并心、肝、肾等慢性脏器功能不全者;4)对研究药物过敏者。

1.5 脱落与剔除标准 1)观察期间出现严重不良反应,需立即停药者;2)用药期间未按规定疗程服药,无法判断疗效者;3)服用其他影响疗效判定的药物者;4)中途放弃治疗,自动退出者。

1.6 治疗方法 2组患者均给予基础治疗,包括戒烟戒酒,控制体重,低盐低脂糖尿病饮食,适当运动改善胰岛素抵抗,增加胃肠蠕动,控制血糖、血压、血脂。对照组在基础治疗的基础上给予注射用甲钴胺(哈尔滨三联药业有限公司,国药准字H20050332),1.0 mg/次,1次/d,静脉滴注;同时予枸橼酸莫沙必利(江苏豪森药业集团有限公司,国药准字H19990315),5 mg/次,3次/d,餐前口服。观察组在对照组治疗的基础上加用君子消痞汤治疗,方剂组成:生晒参9 g、白术12 g、茯苓15 g、生地黄15 g、麦冬15 g、葛根12 g、半夏10 g、生姜15 g、旋覆花10 g、代赭石10 g、厚朴10 g、枳实10 g、黄芩12 g、黄连9 g、鸡内金15 g、甘草10 g,加水1 000 mL,水煎0.5 h,取汁400 mL,分早晚服用,1剂/d,14 d为1个疗程。

1.7 观察指标 1)观察2组患者治疗前后植物神经功能变化情况:采用卧立位肱动脉收缩压变化情况进行判断,收缩压变化超过30 mmHg代表异常,11～29 mmHg为临界区域,小于10 mmHg为正常;2)观察2组患者治疗前后胃排空情况:患者在试验前禁食10 h,早上8点进食标准餐,20 min内完成进食,然后服用特定的含有小钡条胶囊。在进食后2、4、6 h后造影记录胃内钡条数量,如果6 h后仍有钡条残留,则延长至8 h,并记录排空时间。胃排空时间超过6 h判定为胃轻瘫;3)观察2组患者治疗前后血液流变学指标变化情况;4)观察2组患者治疗前后胃动素(MOT)、生长抑素(SS)、胃泌素(GAS)、胆囊收缩素(CCK)水平变化情况。

1.8 疗效判定标准 采用胃轻瘫症状严重指数表(GCSI)对2组患者症状进行评分,其症状主要包括早饱、恶心呕吐、腹胀、纳差,患者根据自己症状的强弱程度分为无、非常轻微、轻微、中等、严重、非常严重6个等级,评分分别为0、1、2、3、4、5分。显效:胃轻瘫症状基本消失,GCSI评分下降≥70%,有效:胃轻瘫症状减轻或改善,GCSI下降为50%～70%;无效:症状无明显改善或恶化,GCSI下降<50%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后植物神经功能情况比较 对照组治疗后有12例患者出现植物神经功能异常,观察组有4例出现植物神经功能异常,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗后植物神经功能情况比较[例(%)]

2.2 2组患者治疗前后症状评分及胃排空时间比较 2组患者治疗前症状评分及胃排空时间比较,差异无统计学意义;治疗后,2组症状评分及胃排空时间明显降低,观察组上述指标下降更明显,差异有统计学意义。见表2。

表2 2组患者治疗前后症状评分及胃排空时间比较

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,△P<0.05

2.3 2组患者治疗前后血液流变学指标水平比较 与治疗前比较,2组治疗后全血低切、中切、高切黏度,血浆黏度,红细胞聚集指数,纤维蛋白原水平明显降低;观察组治疗后上述指标水平明显低于对照组治疗后水平(P<0.05)。见表3。

2.4 2组患者治疗前后胃肠激素水平变化情况比较 与治疗前比较,2组治疗后GAS、MOT水平明显升高,CCK、SS水平明显降低;观察组治疗后GAS、MOT水平明显高于对照组治疗后水平(P<0.05),CCK、SS水平明显低于对照组治疗后水平(P<0.05)。见表4。

2.5 2组患者临床疗效比较 观察组治疗后的总有效率(94.00%)明显高于对照组(78.00%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表3 2组治疗前后血液流变学指标比较

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,△P<0.05

表4 2组患者治疗前后胃肠激素变化情况比较

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,△P<0.05

表5 2组患者治疗后临床疗效比较[例(%)]

3 讨论

中医研究认为,糖尿病胃轻瘫属“胃痹”“胃缓”“呕吐”“痞满”等范畴,其主要病因是肾精肾阳亏虚、脾阳脾气不足,久病入络,出现络脉瘀滞、血性不畅,脾虚失运,气血阻滞不畅,胃运化不利而发病,方中生晒参、白术、茯苓益气健脾,脾健胃和,则升降正常,则七神得利,运气得当,输布精遍于全身,三药共为君药。现代药理研究显示生晒参、白术、茯苓可调节其血中胃肠激素胃泌素、胃动素及胆囊收缩素等水平,调节胃肠运动[10]。生姜为“呕家圣药”,善于宣散通阳,散胃中滞气;半夏化痰散结,降逆止呕;现代药理研究提示生姜、半夏及其有效成份姜辣素、半夏生物碱等均有显著的抗呕吐作用,二者共为臣药[11]。旋覆花、代赭石降逆止呕,为佐药;现代研究表明该方具有止吐、促进胃肠动力作用;厚朴、枳实理气宽胸,行气消胀;生地黄、麦冬、葛根升阳布津,生津止渴;黄芩、黄连苦寒泄热,配伍半夏、生姜则辛开苦降,寒热并用,调节脾胃气机升降;内金消食健胃,活血散瘀。甘草既能健脾补中有能调和药性。全方共奏益气滋阴,降逆止呕之效。

糖尿病胃轻瘫患者中大约有20%～40%合并有自主神经功能障碍,而迷走神经病变可能是导致糖尿病胃轻瘫的重要因素[12]。自主神经包括交感和副交感神经、肠壁内在神经系统,自主神经病变主要为神经轴突脱髓鞘改变、神经细胞变形及非特异性树突肿胀[13]。临床表现为胃窦收缩幅度降低且幽门收缩舒张不协调,使胃排空时间延长。此外,血糖的变化会引起胃排空速率的变化,高血糖可引起神经病变,且能抑制迷走神经的传导作用,导致胃排空延迟。研究发现,当患者的血糖超过16 mmol/L时,食物在胃内的潴留时间延长[14]。在合并胃轻瘫的1型糖尿病患者中,低血糖可加速胃内食物排空,而高血糖则会导致糖尿病患者胃肠道不良反应增加,胃排空障碍反过来也会对患者的血糖波动产生影响,导致血糖波动与胃排空之间形成恶性循环[15]。本研究结果表明,观察组治疗后植物神经功能异常发生率明显低于对照组,表明君子消痞汤可通过改善糖尿病胃轻瘫患者自主神经功能,从而提高临床治疗效果。

胃排空过程受胃肠激素的调节,如胆囊收缩素(CCK)、血浆胃动素(MOT)、胃泌素(GAS)、生长抑素(SS)等。生理情况下MOT和GAS可促进胃排空,CCK、SS可抑制胃排空,CCK既是胃肠道激素又是神经肽,在胃肠道及中枢神经系统广泛分布,可通过特异性受体发挥作用,使人产生饱腹感并抑制其进食行为[16]。在动物实验研究中发现,生理剂量或药理剂量的CCK均可抑制胃排空活动,其浓度与胃排空程度呈负相关。GAS、MOT影响胃肠道动力的机制与神经介导有关,其主要通过对大脑皮质副交感神经发挥作用,再作用于胃肠道[17]。因此对于行迷走神经切断术患者的胃动力无影响。本研究结果表明,2组治疗后GAS、MOT水平明显升高,CCK、SS水平明显降低,观察组上述指标变化更明显,表明君子消痞汤可通过提高促胃肠动力激素水平,降低抑制胃肠动力激素水平,从而提高糖尿病胃轻瘫患者症状积分,并缩短胃排空时间。

糖尿病微血管病变包括眼底、肾脏和神经病变,也可对胃肠道微血管血流产生影响,使胃肠道血流减少,引起胃肠道缺血,因此研究君子消痞汤对糖尿病胃轻瘫患者血液流变学的影响十分必要[18-19]。本研究结果发现,2组治疗后全血低切、中切、高切黏度,血浆黏度,红细胞聚集指数,纤维蛋白原水平明显降低;观察组治疗后上述指标水平明显低于对照组治疗后水平(P<0.05)。表明君子消痞汤具有改善血液流变学的作用。糖尿病胃轻瘫的发病机制非常复杂,除了上述讨论涉及的微血管病变、自主神经功能、高血糖、胃肠道激素水平改变等因素外,还与Cajal间质细胞病变、幽门螺旋杆菌感染、营养缺乏、心理因素等有关,由于受研究水平及时间的限制,本研究未对上述其他相关影响因素进行探究,在后续研究中可进一步进行探究。

综上所述,君子消痞汤治疗糖尿病胃轻瘫可通过改善植物神经功能,调节胃肠道激素水平,改善血液流变学等机制,提高临床治疗效果。