补肾化瘀法治疗宫腔粘连术后及其对局部TGF-β1和CTGF表达的影响※

王 莉 张家瑜

（1 南京市中医院妇科，江苏 南京 210001；2 南京中医药大学研究生院，江苏 南京 210029）

宫腔粘连（intrauterine adhesions， IUA） 又称Asherman综合症，其发病机理为子宫内膜受损，导致子宫壁间相互粘连。中医学并没有“宫腔粘连”这一病名，现代中医根据本病主要发病症状将其归属于“月经过少”“闭经”“不孕症”等范畴。

西医多采用宫腔镜下粘连分离结合激素口服或宫内置环治疗本病，但疗后常易反复发作，最终导致闭经、不孕症等，给患者带来巨大的身心伤害，故而术后寻求有效安全、副作用小、复发率低的治疗方法迫在眉睫。

我们在中医理论的指导下，结合临床经验总结，认为本病病位在胞宫，病机乃肾虚为本，血瘀为标，属本虚标实之证；采用经验方—补肾化瘀方口服治疗宫腔粘连术后患者，疗效显著。同时，通过查阅文献发现子宫内膜中转化生长因子-β1（TGF-β1） 及结缔组织生长因子 (CTGF)水平的表达与本病产生具有密切相关性，故对此进行了相关机理的探讨。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年12月就诊于南京市中医院妇科患者，共120例，按1∶1∶1的比例随机分为3组，即试验组、对照A组、对照B组，每组各40例。年龄18～45岁，平均年龄为 （27±14） 岁；病程3～24个月，平均病程为（15.2±4.5） 个月；宫腔操作次数1～4次，平均宫腔操作次数为（2.1±0.5）次。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 参照国家卫生部颁发的2002年版《中药新药临床研究指导原则》及普通高等教育“十二五”国家级规划教材《中医妇科学》的相关内容定制。

1.2.2 西医诊断依据 参照《妇科内镜学》 （2001年版）、《妇产科学》 （八版）有关内容制定。

1.3 纳入标准 符合中医诊断和西医诊断标准的患者；在知情同意下签署知情同意书的患者。

1.4 治疗方法治疗前患者均行宫腔镜下宫腔粘连分离术。

1.4.1 试验组 术后第2天开始服用中药补肾化瘀方（颗粒剂），每日1剂，连续服药3个月经周期。补肾化瘀方组成：炙鳖甲10 g，紫河车6 g，菟丝子10 g，川牛膝10 g，赤芍10 g，莪术10 g，紫丹参10 g，桃仁10 g，红花10 g，地龙10 g，生苡仁10 g，蒲公英10 g，制香附12 g。

1.4.2 对照A组 术后第2天开始口服戊酸雌二醇（补佳乐）3片/次，3次/d（法国拜耳医药保健有限公司生产，国药准字：J20080036。规格：1 mg/片）；第14天加用地屈孕酮（达芙通）20 mg/d（荷兰生产，苏威制药有限公司包装，国药准字：H20090470。规格：10 mg/片）；联合服用10 d后停药，有月经者于出血第5天开始服下一周期药物，无月经者停药7 d后开始服下一周期药物。

1.4.3 对照B组 术后宫腔内放置金属节育环1枚。

3组患者均连续治疗3个月经周期，对照B组治疗3个月后于宫腔镜下取出金属节育环。治疗3个月经周期后进行疗效判定。

1.5 观察指标

1.5.1 总疗效判定 根据月经周期、经量、经色及经质的改善情况分痊愈、显效、有效和无效。

1.5.2 中医证候评分 参照中医诊断标准拟定证候评分表。

1.5.3 TGF-β1和CTGF检测 治疗前后取子宫内膜组织，本院中心实验室对标本采用酶联免疫吸附法进行测定。试剂盒：TGF-β1（厂商：美国RD公司，货号：DB100B）；CTGF (厂商：美国Abbexa公司，货号：abx575790）。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0进行统计分析，计数资料和等级资料以率或者构成比表示，行χ2检验或者秩和检验；计量资料以（x±s）表示，行t检验。

2 结果

2.1 临床总疗效比较 经卡方检验，治疗组总有效率优于2个对照组。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/例数。

表1 总体疗效 [例(%)]

2.2 中医证候评分比较 治疗前3组患者中医证候评分差异无统计学意义；治疗后治疗组中医证候评分改善优于对照组，差异有显著统计学意义；对照A组与对照B组中医证候评分改善差异无统计学意义。

表2 证候评分 （x±s，分）

2.3 子宫内膜组织TGF-β1及CTGF水平比较 治疗前3组患者TGF-β1及CTGF数值间差异无统计学意义；治疗后3组患者TGF-β1及CTGF数值均较治疗前有明显下降，组间比较：治疗组与对照A组间差异无统计学意义，治疗组、对照A组疗后数值下降均优于对照B组。

3 讨论

3.1 中医病机—肾虚为本 血瘀为标 中医学认为，月经的来潮与肾中精气的充盛密切相关，肾中精气盛，方能派生天癸，从而任脉通、冲脉盛，协调作用于胞宫，使得宫内膜正常生长，月经按期来潮。本病多由宫腔手术操作所致，术中金属器械一方面直接损伤宫内膜，一方面损伤胞宫、胞脉，致肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失衡，肾精受损，冲任气血亏虚，导致已损伤的宫内膜无法修复及新的宫内膜生长受限，最终发为月经过少、闭经、不孕等；另宫腔操作中的金刃刀具损伤胞宫、胞脉，导致血溢脉外，因肾虚血行无力，使离经之血不能速去，留而化瘀，阻于胞宫胞络，表现为闭经、痛经等；同时血瘀日久必耗伤肾之精气，加重病情。由此可见，肾虚者必血瘀，血瘀日久必肾虚，二者互相作用，使得本病缠绵难愈，易于复发。综上，本病主要病机乃肾虚血瘀，本虚标实。

表3 治疗前后TGF-β1、CTGF比较 （x±s，pg/mL）

3.2 中医治疗原则及方药分析 根据本病主要病机乃肾虚血瘀，采用补肾化瘀法治疗本病，方选“补肾化瘀方”。方中鳖甲、紫河车滋补肾精；川牛膝补肝肾兼以活血化瘀；菟丝子温补肾阳；紫丹参活血调经，祛瘀止痛；赤芍、桃仁、红花、莪术、地龙活血化瘀通络；蒲公英清热解毒；生苡仁化湿健脾；制香附疏肝解郁，调经止痛。全方通补兼施，使肾精充足，任通冲盛，瘀血得去，新血得生，月事以时下，氤氲之时相交，方能自然受孕。目前药理学研究亦表明滋肾类中药具有类激素作用，具有抗纤维化形成的作用，可促使子宫内膜及腺体增殖，并且使受损的子宫内膜得到修复，从而预防粘连的再次发生；活血化瘀类药具有改善微循环的作用，改善子宫内膜缺氧症状，有利于内膜的修复，从而改善宫腔粘连症状[1-3]。

3.3 转化生长因子β1和结缔组织生长因子与本病发生的相关性 宫腔粘连的发病研究机制尚不明确，近年基于精准医学理念的深入、研究者对于IUA发病机制的探究慢慢聚焦到分子层面。在研究过程中发现，有些细胞因子在损伤的子宫内膜修复过程中相互作用，促进组织纤维化的产生，最终导致IUA的发生。转化生长因子β1和结缔组织生长因子[4]是参与组织纤维化的主要生长因子。TGF-β1是具有调节细胞生长、分化的一类多功能的细胞因子，在创伤愈合、胚胎发育、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）形成、骨的重建、免疫调节等过程中发挥重要作用[5]。在创伤中TGF-β1的表达增加，从而增加创伤中胶原纤维蛋白和炎性细胞的数量[6]。CTGF是一种在纤维化疾病中发挥重要作用的生长因子[7]。TGF-β1可以特异性地诱导CTGF的表达。而CTGF具有TGF-β1的一些生物学活性和部分生物学功能，如刺激成纤维细胞的增值，促进胶原及其他ECM的表达等在组织器官纤维化的发生中起重要作用[8]。刘琳琳等[9]研究发现中重度IUA形成可能与子宫内膜腺上皮细胞TGF-β1和CTGF的过度表达有关。

本研究即是在此理论基础上，通过观察治疗前后转化生长因子β1和结缔组织生长因子的改变来探讨补肾化瘀法在治疗本病中的相关作用机理。

3.4结论补肾化瘀法在治疗本病中疗效确切，其作用机理为：（1）通过补肾使得肾精充足，天癸至，冲任二脉通盛，胞宫正常发挥其藏泻功能，使经水能按期而至；通过化瘀使胞宫胞络旧血得祛，新血得生，气血通畅，促进宫内膜的修复和再生；（2）通过降低宫腔内膜TGF-β1和CTGF因子的水平，从而达到治疗和预防宫腔粘连再形成的作用；（3）相比于口服激素类药物或采用宫内节育环的治疗方法，本方法疗效显著，副作用小，易于被患者所接受，适于临床推广运用。