非空腹甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值对经皮冠状动脉介入治疗术后他汀治疗病人心血管事件的影响

林桂香 刘凯 李文安 江帆 李秋敏 周晓莉

心血管疾病是老年人主要的健康问题之一,可能导致不良的预后和高昂的医疗费用[1]。有临床研究表明，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是治疗和预防心血管疾病最有效的策略之一[2]。我国关于冠状动脉疾病(CAD)的二级预防指南提出应将LDL-C水平控制在2.6 mmol/L(100 mg/dL)以下[3]。2016年欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南建议,对于极高危病人,应将LDL-C水平降至70 mg/dL以下[4]。他汀类药物被认为是降低LDL-C水平的一线药物,2013年美国心脏病学会/美国心脏协会(AHA/ACC)指南推荐使用固定剂量他汀类药物来降低血液胆固醇水平[5]。然而临床研究表明,即使在LDL-C水平适当或已接受他汀类药物治疗的病人中,部分心血管危险因素仍可以存在[6]。最近的研究发现,CAD病人中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低与心血管事件发生率高有关[7]。由于血清甘油三酯(TG)水平可以影响心血管疾病的发病率和死亡率,而高TG血症病人的血清HDL-C水平通常较低[5]。因此,可同时反映TG和HDL-C水平的TG/HDL-C比值在CAD的防治中越来越被重视。目前,评估他汀类药物治疗后的TG/HDL-C比值与心血管事件发生率之间的相关性研究较少,此外,还有一些研究使用的是空腹TG/HDL-C比值[8]。因此,本研究旨在探讨经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后接受他汀治疗的病人非空腹TG/HDL-C比值是否可以影响其心血管事件的发生率。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集我院老年病科和心血管内科2012年1月至2017年1月1170例行PCI治疗的急性冠脉综合征(ACS)、稳定型心绞痛病人的临床资料,所有病人均使用他汀治疗而未服用贝特类药物。排除标准:主要冠状动脉分支(前降支、回旋支、右冠状动脉)残余狭窄;纽约心脏协会(NYHA)心功能分级2级以上的心力衰竭;有冠状动脉搭桥手术史;恶性肿瘤;需要透析的肾功能不全;肝硬化失代偿;PCI术后3个月内发生心血管事件。本研究经我院伦理委员会批准,所有病人入组前均签署书面知情同意书。

1.2 研究方法 病人每3个月进行1次随访和临床检查,并于PCI术后3个月及每6个月进行1次常规血液检查,血液样本于早餐后2～3 h内获取。PCI术后6～8、12～18和48～60个月时再次入院复查冠状动脉造影(CAG),每12个月进行1次运动负荷试验,如果运动负荷试验出现一些症状或检测到阳性结果,对其进行相应地CAG检查。根据病人的情况,PCI术前或术后由主治医师判断是否开始使用他汀类药物及抗血小板药物或其他降脂药物治疗。所有病人根据入院时非空腹TG/HDL-C比值平均分为3组:组1 TG/HDL-C≤2,组2 2

1.3 检测指标 记录病人的年龄,性别,体质量指数(BMI),高血压和糖尿病的患病率,吸烟率,ACS人数,病变血管,药物洗脱支架(DES)的使用率;检测LDL-C、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、C反应蛋白(CRP)的水平;使用Schwartz公式计算估算肾小球滤过率(eGFR)。

1.4 主要不良心血管事件(MACE) 记录3组病人PCI术后5年内MACE的累积发生率。MACE定义为以下几种:心源性死亡,非致死性心肌梗死,新出现的冠状动脉狭窄病变,或原病变出现再狭窄而必须行血运重建。心源性死亡:与心肌梗死、充血性心力衰竭或心律失常有关的死亡。心肌梗死:心肌缺血伴随心肌坏死相关标志物的增加。冠状动脉狭窄:定量冠状动脉造影(QCA)检测到≥50%的狭窄。原病变出现再狭窄:PCI部位两侧5 mm之内的狭窄。分析病人非空腹TG/HDL-C比值与MACE之间的相关性,为排除LDL-C水平对结果的影响,对LDL-C<2.6 mmol/L(100 mg/dL)的病人非空腹TG/HDL-C比值与MACE之间的相关性也进行了分析。

1.5 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行数据分析。连续变量以均数±标准差的形式表示。单因素方差分析、Turky检验和卡方检验用于比较3组病人的基线特征。采用Kaplan-Meier曲线分析和Log-rank检验分析MACE的累积发生率。在校正年龄、性别、BMI、吸烟、LDL-C、HbA1c、UA、eGFR、DES的使用等冠状动脉危险因素后,采用多因素Cox比例风险模型回归分析非空腹TG/HDL-C比值与MACE之间的相关性,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 随访期间,58例病人因地址改变而停止观察,10例出现新的癌症,2例出现脑出血,2例出现肾功能衰竭,6例死于严重感染。强效他汀类药物如阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀在各组使用率差异无统计学意义(P=0.742);ω-3脂肪酸类药物在各组的使用率分位点分别为7.9%,10.3%和10.5%(P=0.407)。依折麦布在本研究中使用率极低(分别为2.1%,2.1%和4.4%)。所有研究对象中,TG/HDL-C中位数为2.56,随访时间中位数为47个月。3组病人的基线临床资料比较,组1病人年龄显著大于其他2组(P<0.001);组3的男性百分比、BMI、糖尿病或糖耐量减低(IGT)比例、吸烟率、LDL-C、TG、HbA1c、UA的水平显著高于其他2组(P<0.001)。高血压患病率、eGFR、CRP、ACS病人的数量、病变血管支数以及DES的使用率在3组中差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 3组病人的基线临床资料比较(±s,n=390)

注:与组1比较,*P<0.05;与组2比较,△P<0.05

2.2 3组病人PCI术后MACE的累积发病率 组3总MACE的发生率显著高于组1(P<0.001)和组2(P=0.003),见图1。对3组病人MACE发生率和详细情况的调查显示:组3心源性死亡和冠状动脉新发病变的发生率显著高于其他2组,见表2。Cox比例风险模型回归分析表明:校正年龄、性别、BMI、吸烟率、LDL-C、HbA1c、UA、eGFR和使用DES等因素后,非空腹TG/HDL-C比值与MACE发生率独立相关(HR=1.091,95 %CI:1.048～1.136,P<0.001)。男性、LDL-C和HbA1c与MACE发生率有显著的相关性,而他汀类药物和DES的使用与MACE的发生无关,见表3。

对3组LDL-C<100 mg/dL的病人进行分析,结果显示非空腹TG/HDL-C比值较高的病人MACE发生率也显著增高,见图2。在这个亚组中,多因素Cox比例风险模型回归分析表明,校正上述因素后,非空腹TG/HDL-C比值与MACE发生率独立相关(HR=1.101,95%CI:1.055～1.148,P<0.001)。

表2 3组病人PCI术后MACE的发病人数(n，n=390)

注:与组1比较,*P<0.05;与组2比较,△P<0.05

表3 Cox比例风险模型回归分析MACE发生的危险因素

图1 3组MACE累积发病率比较(n=390)

图2 LDL-C<100 mg/dL的3组病人MACE累积发病率

3 讨论

有研究证实:非空腹TG可能是动脉硬化发展的主要因素[9]。因此日常临床实践中,测量非空腹TG水平的意义可能优于空腹TG。此外,欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)和欧洲临床化学与实验协会联合会(EFLM)共识声明:血脂测定不需要空腹[2]。

本研究结果显示,非空腹TG/HDL-C比值与PCI术后他汀类药物治疗病人MACE的发生率显著相关,而且他汀类药物治疗不能完全预防心血管事件的发生。大多数受试者使用强效他汀类药物后,LDL-C的管理并不如意,仍然存在心血管事件的风险。多因素分析结果提示:LDL-C水平应保持在较低水平。

高TG/HDL-C比值增加MACE发病率的机制是复杂的,其可能是由于机体血糖升高,高血压或高尿酸血症与胰岛素抵抗,也可能是由于血管斑块的不稳定和进展,增加氧化应激和炎症,或促进内皮功能障碍[10]。Dobišov[11]研究发现TG/HDL-C比值高的病人冠状动脉新病变或心源性死亡的发生率较高,与本研究结果一致。Dahan等[12]研究发现,非空腹TG水平与胰岛素抵抗的增加有关,而胰岛素抵抗可导致糖尿病、高血压或动脉硬化疾病。我们结果显示,组3的BMI、糖尿病患病率、HbA1c和UA的水平均高于其他2组。由于胰岛素抵抗与代谢综合征直接相关,代谢综合征又可以增加心血管疾病的风险,因此,TG/HDL-C比值高可能与代谢综合征密切相关。此外,之前的一项研究表明,一般人群中代谢综合征患病率男性为12.1%,女性为1.7%[13]。这种性别差异是显著的,特别是在年轻一代。本研究也显示,组3的男性病人比例显著高于其他2组,且性别与MACE的发生显著相关。De Luis等[14]研究发现，高TG血症可以增加LDL-C和残余脂蛋白的浓度,而LDL-C或高残留脂蛋白可引起冠状动脉粥样硬化。目前尚无检测血清残余脂蛋白水平的试剂,但非空腹TG/HDL-C比值增加可能提示LDL-C或残余脂蛋白水平升高[15]。非空腹TG/HDL-C比值的增加可以与多种危险因素共存,如高胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、高水平LDL-C或残余脂蛋白。使用Cox比例风险回归模型的多变量分析表明:非空腹TG/HDL-C比值与MACE的发生独立相关。此外,在LDL-C水平<100 mg/dL的病人中进行的Kaplan-Meier分析再次表明,非空腹TG/HDL-C比值与MACE发生率显著相关。

目前尚未确定防治心血管疾病的非空腹TG/HDL-C比值的临界值,但临床研究表明:TG/HDL-C比值较低引起心血管疾病的发病率也较低[16]。我们的研究将TG/HDL-C比值平分为的3个级别,而平均非空腹TG/HDL-C比值为1.36(0.50～2.00)的组1具有更好的预后。在组1中,心源性死亡、非致命性心肌梗死和冠状动脉新发病变的发生率显著低于其他2组,因此,对于二级预防来说,非空腹TG/HDL-C比值保持<2.00是理想的,但还需要更大样本量来证实。基于此,严格饮食疗法或运动疗法可能对PCI术后心血管事件的二级预防至关重要,尤其是在TG/HDL-C比值高的病人中[17]。我们入组的病人中,由于长期服用他汀类药物,所有没有贝特类药物的数据,但对于高TG/HDL-C比例的病人,应考虑使用低剂量贝特类,或ω-3多不饱和脂肪酸类或胰岛素抵抗改善剂等药物。

综上所述,非空腹TG/HDL-C比值是PCI术后接受他汀类药物治疗病人出现MACE最有价值的预测指标之一,同时将非空腹TG/HDL-C比值降至2.00以下是可取的,但还需要进行前瞻性、多中心、随机对照研究进一步证实。