妊娠合并糖尿病的临床研究现状

刘桂萍 张林 张国领

[摘要]妊娠合并糖尿病包括糖尿病合并妊娠（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM），是一类能导致多种不良妊娠结局的重要疾病，近年来患病率持续上升，越来越受到临床重视。研究表明，微生物与妊娠期代谢性疾病密切相关。妊娠期高血糖对母体的影响表现为糖代谢异常、心血管疾病、代谢综合征、产后抑郁症的风险增加，对子代的影响表现为胎儿死亡、畸形等不良妊娠结局以及远期发生糖代谢异常、肥胖的风险增加。GDM的早期诊断具有重要的临床意义，血糖管理应贯穿孕前、孕期及产后全程，良好血糖控制可改善母婴的近远期预后，生活方式干预是基本策略，药物治疗首选胰岛素，选择符合生理性分泌特征的基础胰岛素是优化治疗策略。本文就国内外的相关研究现状进行综述，以期为临床诊疗提供有益参考。

[关键词]妊娠合并糖尿病；糖尿病合并妊娠；妊娠期糖尿病；不良妊娠结局；血糖管理；胰岛素

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（b）-0046-04

[Abstract] Diabetes in pregnancy including pre-gestational diabetes mellitus （PGDM） and gestational diabetes mellitus （GDM） is an important disease which can lead to many adverse pregnancy outcomes. In recent years， the prevalence rate continues to rise， which is attracting more and more attention. Studies have shown that microbes are closely related to the metabolic diseases of pregnancy. The influence of gestation hyperglycemia on maternal body is abnormal glucose metabolism， cardiovascular disease， metabolic syndrome， and postpartum depression. The influence of the offspring is manifested by fetal death， malformation and other adverse pregnancy outcomes as well as the long-term occurrence of abnormal glucose metabolism and obesity. Early diagnosis of GDM has important clinical significance. Blood glucose management should run through the whole course of pre-pregnancy， pregnancy and postpartum. Good blood glucose control can improve the near and long term prognosis of mother and infant. Lifestyle intervention is the basic strategy of blood glucose management. Insulin is the first choice for drug treatment. The selection of basic insulin， which accords with the physiological secretion characteristics， is optimized treatment strategy. In this paper， the relevant research status at home and abroad is reviewed， in order to provide useful reference for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Diabetes in pregnancy； Pre-gestational diabetes mellitus； Gestational diabetes mellitus； Adverse pregnancy outcome； Blood glucose management； Insulin

妊娠合并糖尿病是孕妇妊娠期最常见的合并症之一，包括糖尿病合并妊娠（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM）。PGDM是指在孕前已确诊或在妊娠期首次被诊断的糖尿病，GDM是在妊娠中、晚期发生的糖代谢异常，尚未达到非妊娠期糖尿病的诊断标准。随着全球肥胖和糖尿病患病率持续增长，全球育龄妇女中妊娠合并糖尿病所导致的妊娠期高血糖的发生率也日渐增长。有统计数据显示，全球20～49岁育龄期妇女中妊娠期高血糖的总患病率高达16.9%[1]。我国33～39岁育龄期妇女中糖尿病的患病率达到6.6%[2]，全国性流行病学调查结果显示GDM患病率大约为17.5%[3]。随着对妊娠合并糖尿病及其病理生理机制研究的深入和循证医学研究的不断积累，其诊断治疗越来越受到临床重视。如何正确认识其对母婴的严重影响，如何早期诊断和有效管理治疗，是值得临床工作者高度关注和深入研究的问题。

1微生物与妊娠

既往认为，子宫内无明显微生物群落存在，胎儿存在于无菌环境中，通常在分娩过程中及分娩后才会接触微生物。Bassols等[4]的研究显示，微生物群落广泛存在于胎盘、羊水、胎粪等宫内环境。妊娠期间母体的微生物群落（口腔、胃肠、泌尿系、生殖道）可通过血源播散、上行种植等方式进入宫内环境（脐带血、胎盘、羊水、胎儿胃肠道及胎粪），母体、胎儿及微生物組成了“共生功能体”，在妊娠期间可能参与代谢、免疫等多个过程，从而对胎儿生长、发育产生重要影响。GDM女性胎盘有区别于正常妊娠女性的微生物群落，假单胞菌目、不动杆菌属数量显著减少，这种特异变化与血糖水平、炎症因子水平、免疫细胞数量密切相关。母亲妊娠前超重/肥胖、不良饮食习惯等都会影响母亲及胎儿微生物分布，微生物群落作为媒介可能使代谢性疾病在母婴间传递，形成代际间恶性循环。鉴于微生物系统的复杂性和妊娠状态的特殊性，有待更多研究进一步探究两者间相关性的本质。

2 GDM对母体的影响

2.1糖代谢异常

GDM患者产后发展为糖尿病的风险较正常妊娠人群明显增加。Benhalima等[5]的研究显示，约44.4%的GDM患者产后4年内进展为糖调节受损或糖尿病，这些患者多有孕期超重或肥胖、较高的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和餐后血糖、需要胰岛素治疗、较早诊断为GDM、明显受损的胰岛B细胞功能和较低的胰岛素敏感性。Leuridan等[6]的研究显示，产后短期发生糖调节受损的危险因素有产妇高龄、孕前肥胖、较早诊断为GDM、需要胰岛素治疗以及较高的FPG水平，而较高的FPG是GDM进展为2型糖尿病的重要预测因子。

2.2心血管疾病

GDM患者通常伴有肥胖、高血压、脂代谢异常，而这些都是心血管疾病的危险因素。Tobias等[7]的研究显示，GDM与妊娠后期心血管疾病具有正相关性，并且可能由妊娠后期体重增加和缺乏健康生活方式所致。Goueslard等[8]进行的一项回顾性研究显示，GDM病史是心血管疾病的危险因素，心血管疾病发病率增高，其中心绞痛、心肌梗死、高血压的发病率分别是正常人群的1.68、1.92、2.72倍。

2.3代谢综合征

Xu等[9]进行的meta分析研究结果显示，GDM患者产后发展为代谢综合征的风险是正常妊娠妇女的3.96倍，且体重指数越大的患者代谢综合征发病风险越高，孕前肥胖、孕期超重、较高的FPG水平是产后发生代谢综合征的重要影响因素。

2.4抑郁症

Stefanie等[10]的研究結果显示，GDM与孕早期和产后抑郁症的风险之间有关联，GDM风险增加了抑郁症的风险，该风险在非肥胖女性和孕早期及产后有持续症状的女性中特别高。

3 GDM对子代的影响

3.1糖尿病胚胎病

GDM会对胎儿造成多种不良影响，尤其是孕早期，血糖控制不佳会导致胎儿发生死亡、畸形等严重不良妊娠结局。Eriksson等[11]将GDM对胎儿的影响称为糖尿病胚胎病，并从基础研究角度进行了进一步阐述。妊娠期1型糖尿病患者中胚胎畸形发生率与妊娠期2型糖尿病患者无显著差异，但病因不明确。GDM导致胎儿畸形的重要因素包括血糖、酮体等，血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）升高与胎儿先天畸形风险升高相关，高血糖所致畸形可能与胚胎葡萄糖代谢改变相关。胚胎摄取葡萄糖增多，糖酵解增加，三羧酸循环线粒体活性增加，氧化磷酸化水平增强，最终导致线粒体超氧化物产生增多，后者有显著致畸作用。糖尿病母亲肝脏酮体合成增多，其中，β-羟丁酸、乙酰乙酸会透过胎盘被胚胎线粒体作为底物利用，影响胎儿代谢，从而致畸。糖尿病致畸作用可能涉及胚胎代谢多个过程，如氧化应激、低氧应激、晚期糖基化终末产物产生及其受体激活、内质网应激、细胞凋亡、自噬等。糖尿病对胚胎代谢的影响还会导致基因表达和表观遗传学改变。

已知高血糖是导致不良妊娠结局的重要因素，既往较多关注餐后高血糖与不良妊娠结局的关联。Popova等[12]的研究显示，妊娠期FPG升高对母亲及胎儿危害很大，同样是导致不良妊娠结局的重要因素，控制妊娠期FPG对改善妊娠结局和母婴预后有非常重要的意义。Sesmilo等[13]的一项研究纳入5203例妊娠女性，回顾性分析显示，妊娠中期FPG与母亲和胎儿的不良妊娠结局均显著相关。Liu等[14]的一项研究报告显示，在1546例母婴配对中（1270例正常糖耐量、2762例GDM），新生儿体重、头围、肩围均与首次产检时的FPG水平相关。

妊娠早期是胚胎生长发育的重要阶段，期间母体脂代谢异常可能对妊娠结局产生显著不良影响。Wang等[15]的一项回顾性研究纳入5218对母亲及新生儿，分析妊娠期血脂特点与妊娠结局的关系，结果显示，妊娠早期总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇升高和高密度脂蛋白胆固醇降低可能对不良妊娠结局有预测作用，反之可能有保护作用。

3.2新生儿糖代谢异常、肥胖

GDM患者子代远期发生糖代谢异常、肥胖的风险增加。黄颖等[16]的研究显示，胎儿时期暴露在高糖环境下，过多的能量导致胎儿脂肪增加，胰岛素水平升高，是新生儿肥胖的始动因素之一。

4 GDM的诊断

目前，国外推荐单步法诊断[17-18]，即妊娠24～28周测定75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），当FPG水平介于5.1～6.9 mmol/L和（或）1 h 75 g OGTT≥10.0 mmol/L和（或）2 h 75 g OGTT介于8.5～11.0 mmol/L，应考虑GDM的诊断。国内推荐两步法诊断[19-20]，即妊娠24～28周首先测定FPG水平，如果FPG<4.4 mmol/L则不需要进一步测定，如果FPG>5.1 mmol/L可诊断为GDM，不需要75 g OGTT，仅4.4 mmol/L

GDM的诊断方法存在争议，单步法被认为可能导致GDM“诊断过度”，而两步法被认为可能导致“诊断延迟”，哪种更为合理尚需要更多研究。EDoGDM研究旨在明确妊娠18～20周进行OGTT诊断GDM的价值，该项前瞻性队列研究共纳入570例妊娠女性，在妊娠18～20周和24～28周时进行OGTT结果的一致性比较分析[21]，其结果为GDM早期诊断提供了有利证据。

5 GDM的管理

5.1妊娠前的评估

所有计划怀孕的女性，尤其是伴有糖尿病、糖耐量受损及FPG调节受损及伴有GDM病史的女性，应尽早进行孕前咨询并评估自身血糖状况，糖尿病患者及接受胰岛素治疗的患者应分别将HbA1c控制在6.5%及7.0%以下。

5.2生活方式改变

生活方式改变是GDM的一线预防和管理策略，包括营养治疗和运动。应鼓励所有育龄期女性在妊娠期间养成良好的饮食和生活习惯，尤其是体重过轻或超重/肥胖的个体。营养治疗是一种限制碳水化合物但提供充足营养以维持合理体重的个性化饮食策略。运动已被公认为是一种有效控制体重和增强胰岛素敏感性的方式，运动治疗的频率及强度应遵循个体化原则。

5.3产后随访

产后期是GDM管理的关键时期，也是对于分娩女性及婴儿干预的重要时期，这是基于GDM患者及分娩婴儿以后肥胖、2型糖尿病、高血压及代谢综合征风险均增加[16]。

5.4妊娠期血糖控制目标

血糖控制目标的确定关系到孕妇及胎儿的预后，但由于GDM情况复杂，影响因素较多，尚不能确定最佳的血糖控制目标值，以个体化原则确定可能更为合适。我国目前指南推荐GDM患者餐前及餐后2 h血糖应控制在≤5.3、6.7 mmol/L，HbA1c<5.5%[22-23]。

6 GDM的治疗

在生活方式干预基础上血糖仍不达标的GDM患者应选择药物和胰岛素治疗。虽然口服降糖药物在GDM患者中应用的有效性和安全性被不断证实[24]，但大多数口服降糖药物可通过胎盘，对胎儿远期安全性的循证医学证据尚显不足。鉴于妊娠期药物安全性的严格要求，目前尚无口服降糖药获得妊娠期适应证，胰岛素是唯一被我国批准用于GDM的药物。胰岛素制剂包括人胰岛素和胰岛素类似物，与人胰岛素相比，胰岛素类似物（速效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物）在血糖尤其是FPG控制、减少低血糖风险方面存在优势，其中速效胰岛素类似物门冬胰岛素和长效胰岛素類似物地特胰岛素的应用研究较多，地特胰岛素联合门冬胰岛素的基础—餐时胰岛素治疗方案被认为是目前的优化方案之一[25]。

Herrera等[26]的一项随机对照研究比较两种基础胰岛素[地特胰岛素或中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）]+餐时胰岛素（门冬胰岛素）的治疗效果，主要结果是血糖控制，次要结果是产妇体重增加、围产期/新生儿结局以及低血糖事件，结果显示，无论是妊娠前还是妊娠早期入组，地特胰岛素的血糖控制和安全性均与NPH胰岛素相似，与NPH胰岛素相比，地特胰岛素在妊娠24、36周时FPG水平更低，且在妊娠前入组患者中差异更显著。Hod等[27]的研究显示，两组复合妊娠结局（活产婴儿的出生体重低、早产、早期胎死、围产期死亡、新生儿死亡、严重畸形）无显著差异。Kimberly等[28]的一项研究纳入87例GDM或2型糖尿病患者，随机予以地特胰岛素或NPH胰岛素治疗，结果显示，地特胰岛素组和NPH胰岛素组总体血糖控制、围产期结局及妊娠期体重增加方面无显著差异，但与NPH胰岛素组比，地特胰岛素组的症状性低血糖及生化性低血糖风险均显著降低。

7结语

综上所述，GDM是一种影响妊娠结局的重要疾病，不仅增加不良妊娠结局风险，而且还对母婴健康产生远期影响，其病理机制有待进一步研究揭示。早期诊断GDM的价值尚需更多临床研究支持。良好的血糖管理有助于改善母婴的近远期不良结局，GDM的管理和治疗应贯穿孕前、孕期及产后全程，生活方式干预是血糖管理的基本策略，规范和优化治疗是GDM未来的研究方向。

[参考文献]

[1]Guariguata L，Linnenkamp U，Beagley J，et al.Global estimates of the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，103（2）：176-185.

[2]Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA，2013，310（9）：948-959.

[3]Zhu W，Yang H，Wei Y，et al.Evaluation of the value of fasting plasma glucose in the first prenatal visit to diagnose gestational diabetes mellitus in China[J].Diabetes Care，2013，36（3）：586-590.

[4]Bassols J，Serino M，Carrerasbadosa G，et al.Gestational Diabetes is associated with changes in Placental Microbiota and Microbiome[J].Pediatric Res，2016，80（6）：777-784.

[5]Benhalima K，Leuridan L，Calewaert P，et al.Glucose intolerance after a recent history of gestational diabetes[J].Int J Endocrinol，2014，2014：727652.

[6]Leuridan L，Wens J，Devlieger R，et al.Glucose intolerance in early postpartum in women with gestational diabetes：who is at increased risk？[J].Prim Care Diabetes，2015，9（4）：244-252.

[7]Tobias DK，Stuart JJ，Li S，et al.Association of history of gestational diabetes with long-term cardiovascular disease risk in a large prospective cohort of US women[J].JAMA Intern Med，2017，177（12）：1735-1742.

[8]Goueslard K，Cottenet J，Mariet AS，et al.Early cardiovascular events in women with a history of gestational diabetes mellitus[J].Cardiovase Diabetol，2016，15（1）：15.

[9]Xu Y，Shen S，Sun L，et al.Metabolic syndrome risk after gestational diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2014，9（1）：e87863.

[10]Stefanie NH，Germaine MB，Shristi R，et al.A longitudinal study of depression and gestational diabetes in pregnancy and the postpartum period[J].Diabetologia，2016，59（12）：2594-2602.

[11]Eriksson UJ，Parri W.The status of diabetic embryopathy[J].Ups J Med Sci，2016，121（2）：96-112.

[12]Popova P，Tkachuk A，Dronova A，et al.Fasting glycemia at the first prenatal visit and pregnancy outcomes in russian women[J].Minerva Endocrinol，2016，41（4）：477-485.

[13]Sesmilo G，Meler E，Perea V，et al.Maternal fasting glycemia and adverse pregnancy outcomes in a mediterranean population[J].Acta Diabetol，2017，54（3）：293-299.

[14]Liu B，Geng H，Yang J，et al.Early pregnancy fasting plasma glucose and lipid concentrations in pregnancy and association to offspring size：a retrospective cohort study[J].BMC Pregnancy Childbirth，2016，16（1）：56-63.

[15]Wang C，Zhu W，Wei Y，et al.The predictive effects of early pregnancy lipid profiles and fasting glucose on the risk of gestational diabetes mellitus stratified by body mass index[J].J Diabetes Res，2016，（8）：1-8.

[16]黃颖，赵立，方芳，等.妊娠期糖尿病对母子的远期影响及产后随访策略[J].上海交通大学学报，2016，36（9）：1372-1377.

[17]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2016：abridged for primary care providers[J].Clin Diabetes，2016，34（1）：3-21.

[18]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2015：summary of revisions[J].Diabetes Care，2015，38（Suppl 1）：S1-S93.

[19]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）[J].中华妇产科杂志，2014，49（8）：561-568.

[20]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447-498.

[21]Liu B，Yun X，Ying Z，et al.Early diagnosis of gestational diabetes mellitus （EDoGDM） study：a protocol for a prospective，longitudinal cohort study[J].BMJ Open，2016，6（11）：e012315.

[22]Wang C，Yang HX.Diagnosis，prevention and management of gestational diabetes mellitus[J].Chronic Dis Transl Med，2016.2（4）：199-203.

[23]魏小辉，王育璠.2015年国际妇产科联盟（FIGO）妊娠期糖尿病诊疗指南解读[J].中华内分泌科杂志，2016，32（11）：895-899.

[24]Balsells M，Garcia-Patterson A，Sola J，et al.Glibenclamide，metformin，and insulin for the treatment of gestational diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Bir Med J，2015，70（5）：h102.

[25]李章芳，沈洁.妊娠合并糖尿病人群如何合理选择降糖药[J].药品评价，2015，（3）：26-29.

[26]Herrera KM，Rosenn BM，Foroutan J，et al.Randomized controlled trial of insulin detemir versus NPH for the treatment of pregnant women with diabetes[J].Am J Obstet Gynecol，2015，213（3）：426.

[27]Hod M，Mathiesen ER，Jovanovic L，et al.A randomized trial comparing perinatal outcomes using insulin detemir or neutral protamine Hagedorn in type 1 diabetes[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（1）：7-13.

[28]Kimberly MH，Barak MR，Janelle F，et al.Randomized controlled trial of insulin detemir versus NPH for the treatment of pregnant women with diabetes[J].Am J Obstet Gynecol，2015，213（3）：1-7.