甲状腺乳腺疾病相关性的研究进展

赵英杰　张荷焕

[摘要] 甲状腺及乳腺疾病的发病率呈逐年上升趋势，甲状腺及乳腺同属于激素应答性器官，两类疾病具有明确的相关性，甲状腺疾病可导致乳腺疾病发病风险增加，乳腺疾病也可引起甲状腺疾病发病风险增加。两者的共同发病机制尚在研究中。目前已知，雌激素及甲状腺素促进了两者的发生及发展。本文系统总结了雌激素及甲状腺素在两类疾病发病中的作用及两者关系的研究进展。

[关键词] 甲状腺疾病；乳腺疾病；甲状腺素；雌激素；相关性

[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（b）-0046-04

[Abstract] The incidence of thyroid and breast diseases is increasing， thyroid and breast belong to hormone response organ. There is a clear correlation between the two diseases， thyroid disease can increase the risk of breast disease and vice versa. The same pathogenesis of them is still under study. It is clear that estrogen and thyroxine promote the occurrence and development. This paper reviews the progress of researchs concerning the role of estrogen and thyroid hormone in thyroid and breast diseases.

[Key words] Thyroid disease； Breast disease； Thyroxine； Estrogen； Correlation

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，是女性第二大致死性癌症，仅次于肺癌，也是中国女性最常见的癌症，每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的12.2%和9.6%[1]。甲状腺疾病同为临床常见病，其中2%～5%是甲状腺癌，而且发病率逐年增高[2]。鉴于甲状腺和乳腺均为内分泌器官，受下丘脑-垂体-腺体轴的调节，越来越多的学者发现甲状腺疾病与乳腺疾病尤其是恶性肿瘤方面具有明确相关性[3-4]。本文就其临床发病情况、发病机制等相关性进行综述，以期为甲状腺乳腺疾病的临床诊疗提供新的思路。

1 甲状腺乳腺疾病发病率的相关性研究

1.1 桥本病与乳腺癌的相关性

Hardefeldt等[3]行荟萃分析发现桥本病患者与乳腺癌发病风险增加相关，尤其是体重指数>25 kg/m2时。乳腺癌患者桥本病的发病率是13.7%，而对照组的桥本病的发病率是2%[3]。乳腺癌患者甲状腺过氧化酶（TPO）异常的阳性比例较正常人群明显升高[4]。Giustarini等[5]研究发现乳腺癌患者甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平升高的阳性率明显高于乳腺良性疾病组，表明乳腺癌患者中桥本病的发病风险增加。Muller等[6]研究发现甲状腺癌后并发乳腺癌患者中TGAb和TPOAb平均水平比单纯甲状腺癌患者的TGAb和TPOAb水平高。乳腺癌患者较健康人体内的TGAb和TPOAb水平显著增高。Shi等[7]研究发现乳腺癌患者血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、TPOAb及TGAb的水平较正常人显著增高。幸运的是，乳腺癌合并桥本病患者具有较好的预后。Fiore等[8]研究发现TPOAb阳性的乳腺癌患者发生远处转移的概率低，具有较好的预后和较长的生存期。Angelousi等[9]研究发现，甲状腺功能减退的乳腺癌患者与甲状腺功能正常的乳腺癌患者比较，其侵袭性较低，淋巴结转移的概率较低。Farahati等[10]研究发现TPOAbs可以降低乳腺癌远处转移的发生率，改善乳腺癌患者的预后。

1.2 甲状腺结节与乳腺疾病的相关性

Liu等[11]进行一项横断面研究涉及陕西67 781名居民（33 020名男性，34 761名女性），其中30.7%的男性和39.9%的女性患甲状腺结节。Shi等[12]研究发现正常人群甲状腺结节的发病率为34.49%，而乳腺良性疾病组和乳腺癌组的甲状腺结节发病率分别为43.64%和56.17%，显著高于正常人群组，提示乳腺疾病尤其是乳腺癌与甲状腺结节的发病率相关。Turken等[13]对150例乳腺癌患者和100例对照人群进行统计分析，提示乳腺癌患者结节性甲状腺肿的发病率明显高于对照组（P = 0.001）。Hardefeldt等[3]研究發现乳腺癌患者中单纯性甲状腺肿的发病率明显高于普通人群，其OR值为2.26，95%CI为1.39～3.69。

1.3 乳腺良性疾病与甲状腺癌的相关性

Luo等[14]研究发现具有乳腺良性疾病的绝经期妇女患甲状腺癌的风险较无乳腺良性疾病者增高，风险比（HR）：1.38，95%CI：1.10～1.73。Schonfeld等[15]研究发现乳腺良性疾病人群患甲状腺癌的风险增加47%（HR：1.47，95%CI：1.09～1.99），而且Yuan等[16]研究表明钼靶随访乳腺良性疾病患者的方法与甲状腺癌的发病风险增加无因果关系。

1.4 甲状腺癌与乳腺癌的相关性

Van Fossen等[17]研究美国癌症协会的数据发现，女性甲状腺癌患者后发乳腺癌的风险增加了0.67倍，男性甲状腺癌患者后发乳腺癌的风险增加了29倍。女性乳腺癌患者后发甲状腺癌的风险增加了2倍，男性乳腺癌患者后发甲状腺癌的风险增加了19倍。Jennifer等[18]研究美国国立癌症研究所SEER-9数据库，获取1973～2011年数据，发现乳腺癌患者诊断年龄>40岁时，其10年内后发甲状腺癌的风险为16%，而同龄普通人群为0.33%，乳腺癌患者诊断年龄>50岁时，其10年内后发甲状腺癌的风险为12%，而同龄普通人群为0.35%，乳腺癌患者诊断年龄>60岁时，其后发甲状腺癌的风险没有增加。Nielsen等[19]检索PubMed和Scopus数据库，荟萃分析提示乳腺癌患者后发甲状腺癌的风险增加（OR = 1.55，95%CI：1.44～1.67），甲状腺癌患者后发乳腺癌的风险增加（OR = 1.18，95%CI：1.09～1.26）。Kuo等[20]研究发现甲状腺癌患者后发乳腺癌的年龄较普通人群提前，甲状腺癌后发乳腺癌的病理类型多为浸润性导管癌和浸润性小叶癌，其分子分型多为ER/PR（+）。Shin等[21]研究发现乳腺癌合并甲状腺癌患者，其病理类型均为甲状腺乳头状癌。

2 甲状腺乳腺疾病相关性的发病机制研究

2.1 雌激素与甲状腺癌的分子机制

Rajoria等[22]研究表明甲状腺细胞对雌激素产生应答反应，雌二醇（E2）可以促进甲状腺细胞的增殖，正常甲状腺细胞和甲状腺肿瘤细胞均能表达雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），但是甲状腺肿瘤组织中性激素受体的表达水平比正常甲状腺组织水平高。Rajoria等[22]研究表明E2可以促进甲状腺肿瘤组织的形成及发展，E2对于甲状腺癌及乳腺癌的发生及发展均起促进作用。Tan等[23]研究表明在乳腺癌-甲状腺癌组中，患者雌、孕激素及Ki-67的表达量明显高于乳腺癌组。Ki-67提示肿瘤细胞的增值活性，乳腺癌患者Ki-67水平越高，后发甲状腺癌的风险越大[24]。Teng等[25]研究发现雌激素可以上调细胞周期相关基因，激活甲状腺原癌基因，促进甲状腺癌的发生。Santin等[26]研究发现雌激素影响甲状腺的病理及生理，E2促进甲状腺良性及恶性肿瘤细胞的有丝分裂。

2.2 雌激素与甲状腺癌细胞的迁移及黏附

雌激素增加甲状腺细胞和甲状腺乳头状癌细胞的黏附能力、迁移能力和侵袭力。Rajoria[22]分别计数5×105个甲状腺细胞及甲状腺乳头状癌细胞悬浮于含有1×10-8mol/L的E2培养基内培育2.5 h后检测，与对照组比较，甲状腺细胞黏附能力增加137%，迁移能力增加76%，侵袭力增加40%。甲状腺乳头状癌细胞的黏附能力增加140%，迁移能力增加27%，侵袭力增加100%。而且细胞黏附能力、迁移能力和侵袭力的增加均可以被氟维司群所拮抗，说明E2通过与甲状腺癌细胞表面的ER受体相结合而促进甲状腺癌细胞的黏附及迁移。

2.3 甲状腺激素与乳腺癌的分子机制

Angelousi等[9]研究发现乳腺癌组游离甲状腺素（FT4）的水平显著高于正常人群组和乳腺良性疾病组。Shi等[12]研究发现乳腺癌组T4水平显著高于良性乳腺疾病组[（7.68±1.51）μg/dL比（7.29±1.52）μg/dL，P < 0.001]，其促甲状腺素（TSH）的水平明显低于乳腺良性疾病组[（3.23±4.59）μU/mL比（3.60±6.74）μU/mL，P = 0.302]，与高水平的T4负反馈有关。Rasool等[27]研究发现与正常人群比较，乳腺癌组的T3和T4水平显著增高，提示高水平的T3和T4与乳腺癌发病风险显著相关。

Hall等[28]研究发现TSH的水平与原发甲状腺癌相关，并且乳腺正常组织及乳腺癌组织中均含有丰富的TSH受体，TSH可以单独或联合雌激素促进乳腺癌的发生。体外实验表明，甲状腺素尤其是T3通过雌激素信号通路在乳腺癌的发生及发展中起促进作用。甲状腺素可以增强或模拟雌激素对于乳腺癌细胞的作用。Hall等[28]培育人乳腺癌细胞株MCF-7和T47-D建立实验模型，研究发现MCF-7和T47-D细胞株均表达甲状腺素受体β1亚型（THRβ1）和ER的两种亚型包括α亚型（ERα）和β亚型（ERβ）。T3浓度为0.1～100 nmol/L时，促进MCF-7和T47-D细胞的增殖，并呈剂量依赖性。T3誘导的乳腺癌细胞的增殖作用可被氟维司群拮抗，提示T3可通过ER依赖的信号传导通路调控乳腺癌细胞的增殖。Dinda等[29]研究发现pRB是抑癌基因，而T3和E2均可使pRB磷酰化，诱发乳腺癌。Charalampoudis等[30]研究82例乳腺浸润性导管癌样本，患者均无甲状腺疾病，使用定量免疫组化的方法，发现正常乳腺细胞及乳腺浸润性导管癌细胞均表达甲状腺素受体α（TRa）。甲状腺素的水平与绝经后妇女乳腺癌的发病风险正相关，呈剂量依赖性[31]。

Flamini等[32]研究发现T3能与细胞膜表面的整合素蛋白αV/β3结合，并传导信号至细胞内，激活Src/FAK/PI3K通路，因此整合素蛋白αV/β3可以作为甲状腺素的受体。T3通过这一信号通路促进T-47D细胞的迁移。

3 结语

甲状腺与乳腺疾病互为危险因素。甲状腺疾病促进乳腺疾病的发生，而乳腺疾病也可以促进甲状腺疾病的发展。雌激素及甲状腺素在甲状腺乳腺疾病的发生及发展中均起促进作用。因此，越来越多的研究者致力于甲状腺和乳腺这两个内分泌器官疾病相关性的研究，探寻其发生机制和内在联系，为新的甲乳腺疾病诊疗方法提供有力的依据和方向。

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（收稿日期：2018-03-30 本文編辑：金 虹）