外暴露组与呼吸道、皮肤过敏性疾病

2018-12-22LorenzoCecchiGennaroAmatoIsabellaAnnesiMaesano

中华临床免疫和变态反应杂志 2018年5期

Lorenzo Cecchi, Gennaro D’Amato, Isabella Annesi-Maesano

变态反应性疾病会影响到大多数人群，造成严重的社会经济负担，并且在过去几十年间，其患病率逐渐增加。正如下面阐述的，变态反应性疾病的增加与环境变化有关，尽管两者间确切机制尚未阐明。根据世界卫生组织统计，目前全世界至少有3亿人患有哮喘，3亿多人患有变应性鼻炎，预计2050年全球有一半人口患有变态反应性疾病[1]。通过皮肤点刺试验应答阳性或阳性特异性免疫球蛋白E(IgE)水平来定义，高达50%的普通人群已经对至少1种变应原表现出致敏。全球范围内，由哮喘、食物过敏或者变态反应引起的可避免的死亡每年约有30万例[1]。

虽然变态反应被认为是多种遗传和环境因素共同作用的结果，但仍主要被视为一种环境疾病[2]。事实上，正如近期发表的一篇综述所指出的那样，纯粹的遗传因素无法解释过去几十年变态反应性疾病的迅速增长[3]。各种环境因素都与变态反应疾病的恶化(如病毒、吸烟、空气污染物和变应原)和发展(变应原、孕妇孕期吸烟、空气污染物和饮食因素)有关[4]。然而，多次环境暴露的相互作用、持续时间和接触时机都会影响变态反应性疾病的发生和发展。在变态反应性疾病的背景下，早期生活的时期对变态反应性的建立至关重要，这一概念来源于“健康和发育起源假说”，该假说揭示在受孕前和受孕后的头1 000 d内建立了代间疾病易感性[5]。

最近，显而易见的是需要用暴露组解释变态反应的发展和流行。暴露组是指从孕期开始个体外环境暴露和内环境暴露的整合，它与基因组学互为补充，形成个体的暴露整体。暴露组包含3个广泛的领域：特定的外暴露组、非特异性外暴露组和内暴露组。

外暴露组包括特定的外部环境因素(即化学、生物、职业和物理暴露，包括饮食、药物和消费品)和非特异性一般暴露因素(如气候、生物多样性和社会经济学因素，图1)。然而，对个体暴露的评估可能需要结合上述两种暴露因素，因为它们可重叠交叉，并且有时难以将某一特殊的暴露因素完全归类于特定性或者非特异性。

内暴露组包括由内部反应(如代谢和炎症)决定的内在化学环境，可以通过特定的组学工具来实现蛋白质、脂质介质、外源性物质及其代谢物的评估(图1)。内暴露组是具有个体特异性的，因为它取决于年龄、生理、身体形态、健康状况以及基因组学等。

图 1 变态反应性疾病中外暴露概况

还有证据表明，各种环境因素都可以影响表观基因组，促进染色体的变化，影响基因活性和表达，从而改变个体罹患变态反应性疾病的风险[6]。最近的数据显示，空气污染能够改变胎儿期外周血中的表观基因组[7]。然而，很少有资料探究变应原暴露与变应原致敏、表观基因组改变之间的关系[6]。这些变化可能会有跨代效应，如胎儿期暴露于烟草烟雾所产生的影响[8]。最近，正如Burbank等的综述所述，宿主微生物组和外部微生物暴露在增加变态反应性疾病易感性上发挥重要作用，特别是在早期生命阶段[4]。

本文综述了特定的外暴露组对变态反应性疾病影响的宏观机制和微观机制的最新进展，特别强调了空气变应原和空气污染物对呼吸道和皮肤过敏的影响。接下来，将通过详细说明气候变化、城市化和生物多样性丧失在增加变态反应性风险中的间接作用，强调非特异性外暴露组所起的作用。由于在过去几十年中出现了戏剧性的进展，这些构成了未来面临的最关键挑战(表1)。除非我们现在就采取行动来减少温室气体(greenhouse gas, GHG)排放和空气污染，否则气候变化、城市化和生物多样性丧失将变得更加严重，变态反应性疾病的负担也将会随之增加[9]。

1 特定的外暴露组

变应原和空气污染已被确定是普遍存在的变态反应性疾病的危险因素。每个人都暴露在变应原和空气污染物中，它每天变化多次，在室内外、城乡以及不同季节浮动(图2)。室内环境通常不是密闭的，室外空气及其内含物污染室内空间[10]，同时气象学和室内状态影响污染物浓度以及这些因素内部和室内外的交换[11]。更为复杂的是，所有这些因子可以在与人体接触之前相互作用或在黏膜表面发挥协同作用[11]。

1.1 化学空气污染物

在被怀疑为导致变态反应性疾病增加的主要驱动因素中，化学空气污染物的水平即使在工业化国家仍旧堪忧[12]。这些空气污染物源自自然界和人类活动，包括二氧化氮(nitrogen dioxide, NO2)、臭氧(ozone, O3)、挥发性有机混合物，以及大小和成份均多变的颗粒物质(particulate matter, PM)。例如，来自柴油机废气的细颗粒物含有多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)。

表1 气候变化、城市化和生物多样性丧失的重要因素

图 2 室内外气源性变应原暴露，空气污染和影响它们产生和浓度的环境因素

足够的证据表明，各种室内和室外空气污染物不仅会加剧，而且会导致变态反应性疾病的增加。暴露于直径小于2.5 μm(PM2.5)和10 μm的颗粒物、O3或NO2与哮喘急性加重、药物使用增多[13]以及变应性皮炎(atopic dermatitis，AD)的恶化相关[14]。一些研究也提示空气污染导致新发哮喘。证据力度存在多样性，且取决于污染物。然而，最近关于横断面和前瞻性研究的系统综述发现，交通相关空气污染导致哮喘和变态反应性结局(包括致敏)的风险增加[15-16]。此外，近期的一篇综述总结了出生队列的现状，对于建立因果关系最有指示意义，提示早期交通相关的空气污染(主要是PM2.5或NO2)暴露增加哮喘发作的风险[17]。花粉症只有一种趋势[17]，然而，在出生队列研究中，PM2.5的空气变应原和致敏作用有显著的正相关[17]。该因果关系得到了PM相关实验研究和人体暴露试验结果的强烈支持，尤其是PM2.5。NO2则较弱，这可能是因为它的调查较少[13]，相关的机制包括对气道的氧化损伤导致炎症、重构和致敏风险增加。

详细的综述[14]以及来自3个出生队列[18-20]的数据表明，多种空气污染物(环境烟草烟雾、挥发性有机化合物、甲醛、甲苯、NO2和PM)是AD形成的危险因素。这些空气污染物可以诱导皮肤的氧化应激，导致皮肤屏障功能障碍或免疫调节异常[14]。然而，由于研究数量少和方法的局限性，这些结果还有待证实。最近，人们对纳米材料的有害影响提出了疑问，纳米材料包括超细颗粒，它们至少有一个维度小于100 nm，来自柴油机废气、烹饪、取暖、木材燃烧以及纳米科技[21]越来越多的应用，拥有潜在的改变疾病风险和结局的化学和物理特性。虽然有一些关于动物的毒理学研究和肺细胞体外试验，但是关于纳米颗粒和纳米材料对变态反应影响的详尽数据仍旧缺乏[22]。最后，诸如邻苯二甲酸酯类等常用作塑形剂或持续存在的有机污染物等环境中的化学物质与哮喘和变态反应有关[23-25]。

总之，即使低剂量的环境污染物虽然有时远低于空气质量标准水平，上述效应也会发生，而且在变应原高度敏感的个体中更强[12]。

1.2 空气变应原

空气变应原暴露与临床变态反应的加剧和发展有关。一般来说，室内变应原与哮喘发展的相关性要强于室外变应原与花粉热的相关性。直到最近才开始了解皮肤对变应原的免疫反应。变应原的一些特性促使皮肤过敏以及屏障破坏。此外，证据显示皮肤防线可以促进变应原在未受干扰的皮肤处发生耐受[26-27]。然而，变应原暴露、致敏与变态反应之间的关系似乎较之前假设的更复杂[28]。例如，在最近一篇哮喘风险因素的综述中，支持变应原致敏和暴露假说的数据是不一致的[29]。出生队列研究表明暴露时机、变应原的类型、致敏程度均相关[30]，它们可以解释变态反应性疾病发展风险因素研究结果的不一致性。

1.2.1 花粉

虽然花粉是众所周知的鼻过敏和哮喘急性加重的危险因素[31-33]，但令人惊讶的是，它在呼吸性变态反应中的作用还未完全阐明[34-35]。目前开展的研究提示，不同类型的室外变应原致敏对变应性鼻炎和哮喘有不同的风险效应[36]，这些模式的异质性主要是由于用于评估体内致敏的变应原提取物不同。以螨变应原致敏为例(如下)，标准化测量花粉衍生的变应原分子的特异性IgE(具有单一或多重的标准化变应原集)对收集和比较不同来源出生队列结果尤其有用[37]。

1.2.2 真菌和室内尘螨

室内节能和极度加湿的行为增加了潮湿和真菌污染的风险。真菌的芽孢很小(直径1～20 μm)，能进入较深的气道。近期的一项综述明确指出，真菌相关变态反应的分子特征和诊断仍然令人惊讶地被忽视[38]。

几个研究均提示，暴露在真菌和潮湿环境中增加哮喘和变态反应性疾病的风险和急性加重[39]。最近来自BAMSE出生队列的发现，婴儿期暴露在真菌和潮湿环境中增加患哮喘的风险，尤其是持续性哮喘和从16岁就开始的鼻炎[40]。真菌暴露对儿童哮喘发展的影响在高危出生队列(从婴儿期随访至7岁)中得到证实，基于36种真菌DNA分析发现，1岁时高指数(环境相关霉臭指数)的室内暴露与7岁时哮喘风险增加有关[41]。Tham等[42]应用病例交叉研究发现，暴露于几种室外真菌芽孢，包括链格孢属、小球腔菌属、鬼伞属、内脐蠕孢属等与儿童和青春期哮喘急性加重风险有关，除去它们对链格孢属和枝孢属的致敏作用[42]，每种孢子的滞后效应不同。

出生队列血样和分子诊断的结合提供了新的数据，支持屋尘螨(house dust mite，HDM)致敏在呼吸道变态反应发展的危险因素中的关键作用。在德国的多中心变态反应研究出生队列中，在5岁或更小时对HDM变应原蛋白Der p 1、Der p 23而不是Der p 2过敏，预示学龄期哮喘的发生。哮喘儿童对HDM变应原有更复杂的分子致敏模式[43]。曼彻斯特哮喘和变态反应研究出生队列中也发现了相似的结果，在3、5、8、11岁时，对HDM变应原Der p 1、Der f 1特异的IgE与16岁时哮喘、鼻炎的高风险有关[44]。有趣的是，在瑞典出生队列(BAMSE)研究中，当运用不同方法测试特异性IgE时，这些发现并没有得到证实[45]。最近，已经探索了新的空气变应原渗透路线。因此，通过母乳早期口腔HDM变应原被发现是后续儿童致敏和呼吸性变态反应的危险因素[46]。

2 非特异性外暴露组

2.1 气候

在非特异性因素中，气候通过直接作用或影响其风险因素对变态反应性疾病产生至关重要的作用。空气变应原、化学空气污染物的产生和浓度以及地理分布的增加均是由于气候和天气的改变。

2.1.1 气候是非特异性暴露因素

最近，通过首次关联1997-2013年美国国家健康访问调查和热浪(世界气象组织定义“日最高温度至少连续5 d超过1961～1990正常时期平均最高温度5 ℃”)发生的数据，发现极端高温事件和花粉热患病率之间存在关系，尤其是春季[47]。虽然这个联系只有微弱的显著性，但从公共健康的角度来看，调查的规模使得结果异常的重要。早期的结果证实了美国的温度和花粉热患病率之间呈正相关[48]，但是在澳大利亚[49]和意大利[50]却没有。AD也和气候有关[51]。虽然有证据显示气候在引发变态反应性疾病方面发挥作用，但是机制的复杂性和当地因素的异常重要性表明，气候仅仅是变态反应性疾病复杂的多因素病因的一个方面。

2.1.2 气候改变对化学空气污染的影响

气候改变可以影响空气质量，反之亦然，因为很多污染物是GHGs[52]。全球变暖通过增加光照和高温导致O3峰值的长期出现，由于人类活动和大城市交通拥堵，预计会有更高浓度的气体和颗粒物浓度。从长远来看，绝大多数世界人口将因气候变化等不得不面对海平面的升高。最后，由于沙漠化和森林火灾，颗粒物浓度会升高[53]。气候变化对室内空气质量的影响受到的关注较少，尽管设计在“旧”气候条件下运行的建筑物在新的条件下可能无法发挥作用，从而影响其居住者的健康。大气化学性质改变导致室外浓度变化或因建筑物节能措施(如降低通风率)而导致室内化学物质、有机物、PM浓度的增加。

2.1.3 气候变化对花粉和真菌的影响

气候改变对花粉和花粉过敏症的影响已经确立。2007年国家儿童健康调查中91 642名0～17岁儿童粉热的发病率与室外气候有关。湿润、低温、低花粉量的地区变态反应性疾病发病率低，极度干燥、炎热、阳光充足及花粉量高、潮湿多雨地区变态反应性疾病发病率高[48]。

影响植物分布和产量的微机制包括空气温度和二氧化碳(carbon dioxide，CO2)升高。温度是影响植物分布、生物气候学[54]、致敏性花粉地理分布和大气浓度[55]的关键因素，虽然会有地域差异。大气中CO2的增加为光合作用、生物繁殖、植物种植提供了更多的碳元素。在过去的20年里，豚草(豚草属)对环境、农业和公共健康的影响已经被充分研究[56]。

Stinson等[57]在美国东北部不同CO2水平的三个纬度区域种植了豚草属作物(艾叶破布草)，发现由于花期更长和更早，北部地区的植物较南部植物开花更多。同时，由于CO2升高时效应更明显，在不久的将来，美国东北部的花产量、花期、花粉产出的增加也指日可待[57]。

有趣的是，这些影响可以通过增加北部温带地区的植被和树木造成，从而导致CO2含量的增高(反向因果关系)。对欧洲242个花粉陷阱进行的多中心研究表明，豚草花粉量在一些地区增加，但是趋势的方向随地域变化，取决于花粉的来源以及遏制措施的采用[58]。几种产生变态反应的花粉的树木如桦树[59]、橡树[60]、橄榄树[61]的花季开始较早，花粉产量增加，有效增加了花粉暴露的持续时间[63]。然而，一项大型的欧洲研究并没有发现致敏性花粉持续时间和暴露量变化存在一致的趋势。草地物候和花粉分布变化很复杂，因为很多物种根据环境因素产生致敏性花粉，如天气变化、土地使用和绿地生态系统的管理。然而，由于温度和CO2水平的升高，出现草地花期较早开始的一般趋势[64]。

最近对6种变应原真菌(互隔交链孢霉、黑曲霉、葡萄孢菌、枝孢菌、孢枝孢菌和黑附球菌)进行的研究表明，所有的真菌在高温下生长迅速但是产孢子量惊人的少，预测显示这个效应在温度为2 100时更强[65]。此外，与气候变化相关的极端天气条件可能导致建筑物围护结构出现更频繁的故障，随后水渗入室内空间，从而促进真菌和细菌的增殖。

3 暴露组中的交互作用

3.1 空气变应原与气象因素在分子水平上及免疫系统中的相互作用

尽管有研究表明，大多数产生致敏花粉的植物，在温度、CO2升高时，对花粉分布、物候学和花粉产生有一致的趋势，但对于花粉变应原含量影响的研究(所谓的“分子空气生物学”)[66]仍处于初期阶段。这一领域的里程碑是由欧盟资助的空气变应信息网络(HIALINE)健康影响项目，该项目旨在同时测量来源于草坪(Phl p 5)、橄榄树(Ole e 1)和桦木(Bet v 1)的每日花粉量和花粉变应原含量(www.hialine.eu)。来自欧洲10个监测站的结果显示，相同数量的花粉释放不同数量的Phl p 5，并且花粉中的变应原含量(效价)随地点、年份以及花粉季节的变化而变化[67]。最近一项在法国、意大利和加拿大3个国家收集豚草花粉的实验研究表明了这一现象[68]。在标准条件下生长的植物(即暴露温度、相对湿度和光照条件随季节变化)产生的花粉，比在受控条件下生长的植物具有更高的Amb a 1含量变异性，不管起源的地理区域如何。此外，变异性显然是有植物特异性的。值得注意的是，编码致敏豚草蛋白的转录物(转录组)在CO2浓度升高和干旱条件下表达增加[69]。

除了空气变应原与免疫系统接触的方式之外，不变应原的大小和载体对变态反应性疾病的致敏和恶化机制也至关重要。最近的研究结果提出了关于湿度和雨水对呼吸道变应原生物利用度影响的新假说。尽管雷暴相关的哮喘对公众健康影响的频率较低且作用较小，但作为一种体内模型，可帮助我们理解雨水和湿度对花粉引发哮喘症状发作效力的影响，即使在没有哮喘表现的患者中也是如此。解释在这种极端天气事件下空气变应原效应增强原因的一种假说是花粉的机械(雨滴效应)和/或渗透破裂作用，能够产生细微的碎片从而进入更远的气道[66]。来自不同的科学领域的最新研究结果可能有助于解答此困惑。在HIALINE项目中，Buters等[67]发现有5组变应原可以在空气中的粗PM中(直径在2.5 μm和10 μm之间)检测到，而与花粉粒和变应原浓度升高无关。花粉和次级花粉颗粒作为云凝结核(定义为水蒸气凝结的小颗粒)[70]的作用已被广泛认可。当花粉飞行并遇到较高的相对湿度时，它会破裂并将小碎片释放到云滴中，最终会聚结成雨滴[71]。一旦雨滴落到地上，这种效应就会产生水射流，这种水射流会分解成气溶胶，如基于高速成像的研究所显示的那样[72]。总之，这些数据表明，小的(约5 μm)微滴可以携带变应原，为雷暴相关哮喘[73-74]以及花粉诱导哮喘的机制提供了一种解释(图3)[75]。

3.2 化学空气污染物、空气变应原和宿主之间的相互作用

关于城市地区桦树花粉表面附着的颗粒物质与农村地区的首次描述性对比，已经产生了关于空气污染对花粉致敏性影响的大量数据，尽管近期的数据较少[76]。取样、测量方法以及分子分析学的进展，包括基因组学和蛋白质组学质谱法的出现，为研究环境对空气变应原的影响铺平了道路。空气污染物可以修饰变应原蛋白，从而影响它们与免疫系统的相互作用。可以通过两种方式实现，一种是使蛋白质稳定性发生变化，这可以改变暴露于免疫系统和抗原呈递过程的持续时间，另一种是通过变应原蛋白质的交联作用，这可以反过来增强表位和佐剂FcεRI的交联，从而产生新的FcεRI或修饰现有的FcεRI[77]。

当暴露于NO2时，豚草[78]、桦树[75,79]、鹅耳枥和天目铁木花粉[80]的变应原性增加(表2)。与高达12 h的短时暴露相比，在受污染的城市地区和实验环境中，NO2似乎是诱导烟曲霉分生孢子中Asp f 1变应原浓度升高2至5倍的关键因素[81]。一项研究显示，暴露于O3可以使豚草花粉中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性(和活性氧的产生)增加[82]，而另一项最新的研究中没有观察到实质性变化[83]，临床效应并不明确，因为这两项研究都没有发现Amb a 1成分发生变化。然而，研究发现，沿交通拥堵道路收集的豚草花粉，其致敏性与NO2浓度呈正相关，但与O3水平无相关性[83]。相反，在慕尼黑O3污染较严重的地区，桦树花粉的变应原和免疫刺激潜力均增强[84]。最近一项关于悬铃木的主要变应原Pla a 1和Pla a 2的研究发现，O3和NO2以不同方式与两种花粉变应原相互作用，从而增加或降低其变应原性[85]。很明显，极小的纳米材料和亚洲沙尘颗粒可以增强变态反应性炎症反应[86]。

图 3 空气变应原与不同类型的湿度和雨水之间的交互作用假说以及它们对变应原“可吸入性”的影响

空气污染物、空气变应原和呼吸道过敏反应之间的关联机制仍有待探索，尽管它们在细胞和分子水平上变得更清晰了。除了流行病学关系之外，大气污染物和变应原效应之间的实验室数据也逐渐出现[87-91]。各种研究表明，O3、NO2和柴油机废气颗粒能够增加支气管上皮细胞的通透性，降低可吸入性变应原和刺激物的清除，并且促进它们进入黏膜下层，与黏膜下层的细胞和募集而来的细胞相互作用[88]。Carlsten研究团队通过一系列研究，加深了我们对于共同暴露于柴油机废气和变应原对气道的影响[89-90]。他们发现，在变态反应性疾病患者中，共暴露对Clara细胞分泌蛋白16、表面活性蛋白D和髓过氧化物酶有不同的作用；支气管肺泡灌洗液中的表面活性蛋白D和髓过氧化物酶水平对变应原有反应，而Clara分泌蛋白16水平则对柴油机废气颗粒更敏感[89]。一项病例交叉研究发现，在变态反应性患者的的支气管上皮细胞(最初暴露于吸入颗粒的细胞)中，变应原能够调节基因和miRNA的表达，甚至在短暂暴露48 h后，而加入柴油机废气后，未检测到任何影响[87]。最后，将将18位双盲变态反应疾病受试者随机暴露于过滤空气或PM2.5含量达300 mg/m3的柴油机废气中，发现柴油机废气增加变应原诱导的嗜酸性粒细胞性气道炎症[90]。

表2 根据过去4年发表的研究总结空气污染物和温度对致敏能力和花粉季节开始的影响 *

在最近的一项研究中，鼻黏膜上皮细胞相继暴露于NO2和Der p1时，细胞分泌的白介素-8和白介素-6水平明显增加，但是只暴露于NO2仅仅增加白介素-6水平[91]。值得注意的是，NO2浓度通常在城市地区监测。此外，空气污染物与气候因素的协同作用，不同程度上会影响湿疹的流行和严重程度，有时会产生严重的危害[51]。

4 生物多样性假说与微生物组的作用

由于已知的危险因素无法解释全球变态反应性疾病流行的增加，研究已转向其他可能的原因。其中，人类活动导致的生物多样性丧失和气候变化最近正被逐渐认识到[92]。肠道和皮肤微生物群的组成变化是各种炎症疾病(包括哮喘和变态反应)的特征[93-94]。动物实验支持这一假设：肠道和皮肤微生物组的改变可能是变态反应发生和发展的介质[27,95]。暴露于肠道微生物多样性可以防止变应性致敏和变态反应[95]。表皮金黄色葡萄球菌的定殖与AD发展相关，提示这些生物在调节皮肤屏障和对环境变应原的反应中可能具有潜在的功能性作用[26-27]。肠道和皮肤微生物组与AD之间存在强烈的流行病学关联[26-27]，其中机制尚未可知。上呼吸道和下呼吸道菌群也需要考虑，因为在哮喘患者中它们的生物多样性和群落组成减少(包括嗜血杆菌在内的变形杆菌更多)[93]。

近期研究同时表明绿地生态系统和绿植可以有助于减少变态反应，这主要是因为可以接触更多数量和类型的微生物[96]。绿地生态系统是支持城市生物多样性的关键栖息地，但在当今城市却极其不足。到2045年，世界城市人口预计将超过60亿。这些城市化进程将主要在发展中国家进行，尤其是非洲。因此，城市管理已成为21世纪最重要的发展挑战之一，其中如何促进城市绿地生态系统的多样性保护和恢复是亟待解决的问题，目前广泛讨论[97]。然而，绿色环境也是变应原的来源。变应原本身以及与空气污染物的相互作用都会加剧变态反应[98]。

5 通过适应和降低行动控制外暴露

全球面临的主要挑战之一是减少温室气体排放，其中一些还是空气污染物。为了减缓温室气体排放的增长，机构和个人应联手采取大规模和小规模的干预措施。

另一个目标是控制城市环境。城市化正呈上升趋势，预计到2050年，全球人口将有66%居住在城市[99]。由于在当前的气候变化背景下，极端炎热或寒冷的情况和空气污染预计会在未来几十年增加，因此相当大一部分人群将成为变态反应高风险人群。城市绿地可以通过降低颗粒物质等空气污染物的浓度[100]、缓解热浪效应和减少所谓的“城市热岛效应”来改善空气质量[101]。然而，绿地设计应该考虑到变态反应人群。迄今为止，除了通用指南和大气生物学研究外，城市规划者和建筑师没有任何工具去设计“无变态反应风险”的绿地系统[102]。为了克服这些不足，最近研究者提出了一个量化城市公园过敏性的指数[103]。

因为气候变化导致的一些地区雷暴频率增加，可能会进一步使得与雷暴相关的哮喘恶化[11]。因此，天气预报应针对呼吸道变态反应患者提供具体的建议。

目前，科学界和政界正逐步认识到应对气候变化不仅要大幅减少CO2等主要温室气体的排放，还应采取行动减少在大气中存在时间较短的气候污染物的水平[104]。短暂存在的气候污染物包括甲烷、碳黑和某些氢氟碳化合物，这些物质在大气中存在时间从几天到几十年不等。迄今为止，全球变暖的成因中这些短暂存在的气候污染物占30%～40%。采取行动减少这些物质的排放可以使未来几十年发生的气候变暖减少一半。另一方面，旨在减少个人年排放量的行动目前也备受关注，因为这些行动可以对减少全球排放作出重大贡献，而且可以比国家和国际政策和能源转型更快地实施[105]。最近，基于发达国家对温室气体排放的高影响力，提出了4项主要的个人行动，包括减少儿童数量(即所谓的“少生孩子”)、生活中不用车、避免飞机旅行和植物性饮食。其中到目前为止，少生孩子取得的效果最好，尽管存在争议[106]。

在具体实践中，为了减少引起变态反应性疾病的环境因素的影响，我们鼓励制定相关政策促进清洁能源的使用，减少城镇间的私人交通，改善公共交通，减少使用化石燃料，控制车辆尾气排放和在城市中种植非致敏性树木。此外，天气预报也需要升级为呼吸道过敏患者提供建议，并对包括雷暴在内的极端事件发出预警。

结论

大量证据表明，多种环境风险因素以及它们的相互作用会引起变态反应性疾病，需要考虑外暴露组学在这些疾病发病过程中的作用。这可以促进对这些疾病的理解，并为开发针对生活方式和社会经济因素的预防策略开辟道路。

研究需求

开展研究探究外部暴露的作用，制定减少温室气体和空气污染物排放的战略和政策，二者同等重要。科学界负责调查环境变化对人类健康影响的宏观机制和微观机制，并追踪效应、适应和缓解的指标，就像“Lancet 倒计时”计划一样[107]。

现在和将来针对宏观机制的环境研究应该是由公共团体和机构资助的大型多学科项目。在欧洲，两个研究项目聚焦于研究暴露组对于哮喘和变态反应的影响，分别是HEALS和HELIX项目。HEALS是基于大规模人群调查的健康和环境关联研究(www.heals-eu.eu)，本文的一位作者(Annesi-Maesano博士)是项目负责人。HELIX是人类早期暴露组研究。HEALS是在控制遗传背景的情况下，利用单合性数据阐明暴露组的作用。这样的项目应能够访问和管理环境监测网络以及对个人暴露进行点对点客观评估(例如，在个体水平上的空气污染暴露实时远程传感器)[108]产生的大批量数据，以实现开展暴露组学研究揭示哮喘发展。为了评估暴露组对变态反应性疾病的影响，必须采用能够检验不同时期和地点暴露混合物同时作用的统计方法。因此，对此项目和网络适宜、持续的技术和财政支持，对于监测全球变化和作为对未来场景建模的输入是至关重要的。

目前正在开展的微观机制研究聚焦于天气变量、空气污染物、空气变应原和气道黏膜之间的关系，这些工作需要继续进行。如Schiavoni等最近提出的那样，目前的研究尤其需要标准化的和经过验证的实验模型评估，当暴露和不暴露于不同类型和浓度的化学空气污染物时花粉的致敏性。我们对于空气变应原的变异程度及其与天气和气候的关系还了解不足。对来自相同生物来源和不同来源的变应原(如花粉和真菌)的研究也是必要的，因为目前的技术可以实现这一目标。在整个生命周期中，也需要阐明变应原是如何与其他环境因素共同作用的。不同地区的出生队列和用于IgE通用标准化变应原检测试剂盒，对于更深入地了解变应原暴露在呼吸道变态反应发展中的作用至关重要。最后有必要通过组学评估手段，整合外暴露和内暴露，以更好地研究变态反应性疾病的发展过程。

关键概念

·外暴露的概念对理解变态反应性疾病的发展有很大帮助。必须通过使用适当的工具(比如在空气污染情况下使用实时的远程传感器)，精确地评估整个生命周期中的个体暴露。

·社会经济因素和生活方式对于建立外暴露和识别高危人群至关重要。

·外暴露组和内暴露组必须通过适当的统计方法联系起来。

·气候变化会与空气污染和生物污染物相互作用，并影响他们的水平。这其中也会影响变应原(气候变化影响气源性过敏原的时间、分散性、数量和质量)，进而引起变态反应频率增加、变态反应程度加重，并会对变态反应性疾病的临床表现造成影响。

·越来越多的证据表明，空气污染的成分与空气中的变应原相互作用，增加了变态反应受试者致敏风险、症状发展和加重的风险。

·诊断变态反应和评估变应原暴露的分子方法为不断提高对变应原在呼吸道变态反应发生和恶化中的作用认识铺平了道路。

·雷暴相关的哮喘是宿主和环境相关因素之间相互作用的自然模型。

参考文献请见原文：

J Allergy Clin Immunol. 2018,141:846-857

专家点评

徐凯峰中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科

变态反应性疾病与环境暴露密切相关，暴露组学研究的重要性不言而喻，尤其是中国处于巨大的社会变化阶段，在过去和未来相当长的一段时间，我国社会经济发生的巨大变化以及复杂多样化的环境状态，为研究变态反应性疾病的环境暴露因素提供了可遇不可求的机会，需要及时开展相关研究，系统地收集多地区、多环境的暴露样本和数据。居住条件、生活方式、生态环境变化等因素正在对变态反应性疾病的发生和演变产生重大影响。由于环境暴露数据的采集更加个体化、实时化、多样化，可望通过现代通讯技术实现大数据智能分析，结合个体的生理数据和研究数据，包括多组学数据，使得变态反应性疾病的研究更加精准、深入和立体。