易被忽视的中老年痴呆合并癫痫亟需关注

潘锋

阿尔茨海默氏病（AD）又被称为老年痴呆症。AD导致患者记忆力减退，严重影响患者认知功能。6月30日，“中国卒中学会第四届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2018”在北京舉办“卒中院内管理指南与实践：卒中与癫痫”专场学术论坛，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心癫痫科主任王群教授，在论坛上介绍了AD合并癫痫的最新研究进展。王群教授强调，AD合并癫痫发病率约为8%，临床多表现为非惊厥性发作，AD患者中约40%合并亚临床癫痫样放电，但这类人群常常会被忽视，需要采用一些敏感的方法给予明确诊断。

AD仍无有效治疗方法

王群教授介绍，AD发病有两个高峰，其中一个高峰是在50～60岁年龄段，临床上如果发现一个大龄癫痫患者最常见的是两个病，一个是卒中后癫痫，另一个是AD合并癫痫，由于AD合并癫痫发病较为隐匿，表现不典型，因此临床上很容易被忽视和漏诊。

随着社会老龄化进程的加快，人均寿命的增加，老年痴呆症、帕金森病等神经退变性疾病危害日益严重，AD发病率呈现快速上升趋势。AD给患者和社会带来了沉重的医疗成本和巨大的经济负担，其造成的死亡人数也在明显增加。由于AD发病率高，患者人数庞大，100多年来国内外医药学界投入了极大的人力、物力、财力进行AD治疗研究，但最终结果令人失望。

数据显示，近年来已有超过10项花费巨资开展的AD临床药物试验研究终止或宣告失败，其中包括：2012年，强生联合辉瑞开展的单抗药物bapineuzumab的Ⅲ期临床研究宣告失败；2014年，瑞士罗氏制药的单抗药物gantenerumab大型Ⅲ期临床研究也以失败告终。该研究旨在发现有助清除AD患者大脑中β淀粉样蛋白斑块的药物。2016年年底，礼来备受瞩目的AD新药solanezumabⅢ期临床试验失败，使β淀粉样蛋白导致AD这一主流理论再次受到冲击。2017年2月，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。2018年5月，强生宣布由于观察到严重的肝酶升高，药物本身获益—风险不理想，决定终止BACE抑制剂atabecestat的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。2018年6月，礼来和阿斯利康宣布终止口服BACE抑制剂lanabecestat治疗AD的全球Ⅲ期项目，包括lanabecestat治疗早期AD的Ⅲ期研究AMARANTH，治疗轻度AD的Ⅲ期研究DAYBREAK-ALZ和AMARANTH扩展研究。

王群教授说，AD至今仍无有效治疗药物，也没有能够有效预防、中止或逆转AD的方法，目前主要是辅助性治疗。

AD合并癫痫较为常见

王群教授介绍，AD合并癫痫通常表现为非惊厥性发作，如强直性痉挛，双侧肢体颤抖，单侧肢体颤抖，癫痫性肌痉挛，肌紧张或肌张力缺失，意识障碍，慌张，遗忘，言语或行为不能，神志恍惚，精神或感官现象，旧事如新，似曾相识症等。这是由于AD相关癫痫的病灶位置主要在大脑海马区，而海马引起的癫痫临床上多表现为复杂性癫痫发作，很少引起明显的肢体运动症状发作，仅表现为老人发愣、发呆等，因此容易被临床忽视。AD合并癫痫由于存在异常放电和异常网络活动，可出现癫痫样棘波，较轻的脑电波同步性过强或其他节律异常。

王群教授介绍，2006年发表的一项研究提示，AD合并癫痫发作的主要危险因素包括：一是年轻的AD患者，患病年龄越年轻，AD起病越早，越容易合并癫痫。AD发病有遗传性、家族性和散发性，国外一项有关人类家族性AD癫痫样放电研究发现，该类人群脑电波同步性过强，癫痫样放电比例更高，多数达到50%～80%。有家族史的AD患者大部分起病较早，这是AD合并癫痫样放电或癫痫发作的一个重要危险因素。二是通过种族分析发现，非洲裔美国人发生AD合并癫痫的比例较高；三是脑电图显示有明显放电的患者，脑电图明显放电预示患者更容易复发。

美国麻省总医院2017年发表了一项重要研究报告，研究人员在记录AD患者脑电图时，不仅放置了头皮电极而且还放置了蝶骨电极，同时记录白天和夜间AD患者的脑电图变化。研究显示，在AD患者蝶骨电极发现了颞叶内侧有大量亚临床癫痫样发作或放电，频率远远高于头皮脑电图，并且夜间放电次数明显多于白天。这一研究提示，以往AD合并癫痫患者易被忽视或没有被脑电图发现，一是患者只是做了普通头皮脑电图，没有采集蝶骨电极脑电图；二是脑电图记录时间不够长，普通脑电图一般都是在白天做且每次只记录30～60 min，因此造成很多亚临床癫痫样发作或夜间放电没有被发现。此外，另有研究比较了不同时间段脑电图记录情况，结果发现，0点到8点这一时间段AD患者癫痫样放电最多，而白天相对较少。AD合并亚临床癫痫样放电或发作加速了患者认知程度下降，患者会更快速进入临床衰退状态，MMSE评分也显著下降。

王群教授介绍，AD患者亚临床癫痫样放电部位主要分布在颞叶、额叶或顶叶，以颞叶为主，这与AD病理改变有关。AD认知记忆力下降是由于大脑海马病变所致，海马位于颞叶内侧，因此癫痫样放电多为颞叶放电，而头皮脑电图很难记录到颞叶放电。UCSF开展了一项AD合并癫痫的相关研究，研究发现，60岁以上散发AD患者中，约40%出现亚临床癫痫样放电，AD伴有如此高比例的癫痫样放电值得临床关注。

另一项对54例癫痫、轻度认知障碍（aMCI）和AD的回顾性观察研究发现，伴有明显或亚临床癫痫样发作的aMCI或AD患者，与无癫痫发作的aMCI或AD患者相比，认知障碍出现更早，AD患者如果伴癫痫样放电，其认知障碍下降程度更快，研究者认为AD认知障碍病情加重有可能与癫痫样放电有关。该研究还发现，47%的aMCI或AD相关癫痫为复杂性部分性发作，55%为非惊厥静态发作，无明显大动作，因此也常常不会被引起注意。

王群教授介绍，临床上AD合并癫痫样放电并不少见，国外一项持续多年的前瞻性研究发现，中老年AD合并癫痫发病率约为8%，而卒中后癫痫也只有11%，因此AD合并癫痫发病率是较高的。AD患者癫痫样放电大多出现在夜间特别是后半夜，也与临床上观察到的一些老年AD患者，往往有时在后半夜出现精神症状的情况相一致。王群教授强调，早期发现AD合并癫痫需要使用一些敏感的监测方法，如置放蝶骨电极脑电图，记录颞叶是否有癫痫样发作或放电，串行或扩展的EEG相比常规EEG更敏感，更容易发现癫痫样放电；此外，要做长程脑电图，记录夜间睡眠状态脑电图，夜间EEG监测可能对记录AD患者癫痫样发作或放电最敏感。

发病机制提示治疗新线索

王群教授介绍，目前有关AD的发病机理尚不完全清楚，主要有以下三个方面假说：一是遗传因素致病，通过研究家族性AD患者发现，这类人群存在基因突变，造成 Aβ42 积累蛋白沉积；二是β淀粉样蛋白（Aβ）假说，认为Aβ 蛋白积累形成Aβ沉淀核心，引发神经毒性作用；三是 tau 蛋白假说，这个假说认为 tau 蛋白结构异化，tau蛋白磷酸化，导致大量 tau 蛋白在脑细胞积累，同时伴有大量胶质细胞增生，产生细胞因子，对神经元造成损伤，导致细胞结构破坏，神经信号传导终止。Aβ和tau蛋白可能协同导致AD神经元功能和生存受损，导致大脑神经功能退化。

2016年发表在《脑科学》杂志上的一项研究提示，颞叶癫痫患者海马磷酸化tau蛋白与认知功能下降有关。研究人员把手术中切除的颞叶癫痫患者的海马组織进行磷酸化染色后发现，病变硬化的海马中tau蛋白过度磷酸化，活性增高，并且与癫痫患者认知程度下降有关，说明临床上单纯癫痫患者海马硬化，实际上已具备了AD的一些基本病理改变。中间神经元多为抑制性神经元，抑制性神经元作用性下降可造成兴奋性增高。有研究发现，大鼠AD模型中间神经元损伤将导致脑电波同步性过强，脑节奏失调和认知缺陷，通过增强中间神经元功能可消减这些异常。

王群教授认为，AD合并癫痫主要机制与Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，并最终引起谷氨酸兴奋性增高有关，造成癫痫样放电增多，无论AD还是颞叶癫痫患者都可发现多种胶质细胞增生，同时产生大量谷氨酸，因此Aβ和tau蛋白在AD合并癫痫中可能起到了十分重要的作用。此外，癫痫发生还与脑网络机制异常有关，动物模型tau蛋白转染研究发现，hTau-A152T ， hAPP/ Aβ均促发神经网络功能障碍，Aβ和tau蛋白加速了脑网络异常发生。

王群教授说，AD合并癫痫机制提示了一个新的治疗线索，SV2A抗癫痫药物或许可以阻断AD合并癫痫发生。抗癫痫药物分为两大类：一类是钠通道阻断剂，如苯妥英钠；另外一类是具有抑制兴奋氨基酸作用的广谱抗癫痫药物，如SV2A蛋白抑制剂左乙拉西坦。左乙拉西坦是一种神经元突触蛋白囊泡释放抑制剂，可抑制兴奋性谷氨酸信号传导，阻断异常兴奋性网络活动，从而达到抗癫痫作用。这类药物对减少认知障碍和治疗AD合并癫痫是有意义的。

hAPP—J20转基因小鼠抗癫痫药物筛选试验研究发现，长期皮下注射左乙拉西坦可持续抑制hAPP转基因小鼠癫痫样活动，提示左乙拉西坦具有突触蛋白囊泡释放抑制作用，使兴奋性谷氨酸通路降低，有可能用来治疗AD合并癫痫。长期使用左乙拉西坦还可逆转hAPP转基因小鼠LTP缺陷，改善hAPP转基因小鼠空间学习和记忆缺陷，减少癫痫样放电，改善认知障碍下降程度。初期临床试验显示，AD和癫痫患者似乎对左乙拉西坦耐受性更好。每天200毫克至250毫克低剂量左乙拉西坦，可能有助减少早期AD患者网络和认知功能障碍，但最终临床多中心研究结果仍在等待中。

此外，一项RCT多中心大型临床研究正在进行中，入组标准是诊断为aMCI，逻辑记忆障碍，PET扫描阳性（β—淀粉样蛋白扫描）；受试者随机接受220 mg左乙拉西坦或安慰剂治疗，治疗持续时间18个月，每组415例，共计830例。主要研究终点和结局是，临床痴呆评定量表变化，关键次要生物标志物是通过结构MRI检测内嗅皮层萎缩变化，判断神经元损伤；次要临床结局是FAQ（功能），MMSE（认知）等。如果这一研究得到阳性结果，将给药物治疗AD合并癫痫带来新的曙光。

癫痫发作最新国际分类

王群教授的报告结束后，浙江大学医学院附属第二医院脑科中心主任、浙江省抗癫痫协会会长丁美萍教授做了题为《癫痫发作最新国际分类及解读》的报告。

丁美萍教授介绍，新分类对癫痫的诊断分为发作类型、癫痫类型及癫痫综合征。新分类强调了癫痫诊断每个阶段均需考虑共患病和病因学，明确癫痫发作和癫痫是不一样的概念。癫痫发作是指具备突发突止、短暂一过性、自限性等特点，脑电图存在异常过度同步化放电的临床发作，而癫痫是指以反复癫痫发作为特征的慢性脑部疾病状态，癫痫发作并不一定是癫痫。

癫痫发作类型首先根据起源部位诊断，分为局灶性起源、全面性起源和起源不明的癫痫发作，然后根据获得的临床信息明确诊断。当awareness、运动或非运动症状不明的时候，仍可进行癫痫发作分类，例如awareness情况不明的局灶性发作。新分类强调了对最初症状的认定，即根据最初临床症状，结合脑电图进行局灶性、全面性和起源不明的分类。起源不明只是在暂时有限的临床信息下无法归入局灶性或者全面性，因此起源不明并不是一个癫痫的亚型归类，而是由于对患者临床信息认知不足而暂时“存放”，随着临床信息的逐步完善，可以再进行归类。

丁美萍教授还介绍，新分类建议对局灶起源发作的进一步分类是依据awareness，而不是经典的意识水平（consciousness）。新分类中强调consciousness和awareness不同，前者可以翻译为意识，包括知觉、反应性、记忆和对自己的认知；后者是指对自身和环境的知晓。awareness的释义是“直接知道、感知、认识到事件的能力，实际上体现了自我感知部分的意识状态”。目前，国内专家比较一致的意见是将awareness译为知觉。新分类的原文表述是，“知觉保留，意味着患者在发作过程中保留自知力，并且知道周围环境，即使此时患者保持不能运动的状态，而非患者能否回忆自己有无过发作”。局灶起源的、知觉保留的发作相当于以往的“单纯部分性发作”；局灶起源的、知觉障碍的发作相当于以往的“复杂部分性发作”；另外，癫痫发作分类是依照第一个起始症状，而知觉水平下降可以出现在发作过程中的任一阶段。

丁美萍教授说，比较ILAE（2017）和ILAE（1981）癫痫发作分类可以发现一些新的特点：一是“部分性”改为“局灶性”。二是新标准强调最初症状，在对癫痫发作进行分类时，应当首先根据最初的临床症状，结合脑电图进行局灶性、全面性和起源不明的分类。三是将是否有“知觉”做为局灶性发作的一个分类标准。四是未知起源发作也可能具有可以分类的特征。五是不再使用单纯部分性、复杂部分性、精神性和继发全面性等术语。六是新的局灶性发作有：行为终止、认知性、情绪性、过度运动、局灶发展至双侧强直—阵挛发作等；失张力、阵挛、癫痫性痉挛、肌阵挛和强直性发作可以是局灶性的，也可以是全面性的。七是新的全面性发作有：伴眼睑肌阵挛的失神发作、肌阵挛失神、肌阵挛—强直—阵挛、肌阵挛—失张力和癫痫性痉挛等。

丁美萍教授指出，新分类为癫痫临床治疗和基础研究提供了精准指导。随着临床研究的深入，癫痫分类也将不断进行动态更新。

专家简介

王群，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心癫痫科主任，脑功能疾病神经调控北京市重点实验室副主任，北京脑重大疾病研究院兼任教授，北京市海外高层次引进人才（海聚工程）和北京市特聘专家；兼任中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组委员，中国医师协会神经内科分会癫痫专委会委员，北京抗癫痫协会神经内科专委会副主任委员等职。长期从事癫痫神经电生理、神经影像学及脑血管病神经药理学等方面的研究，积累了丰富的经验。目前主持国家自然科学基金面上项目2项，发表学术论文100 多篇，其中SCI 收录32篇。