老年急性白血病患者并发2型糖尿病的临床观察和预后分析

何继祥 姜义荣

[摘要]目的 探討老年急性白血病患者并发2型糖尿病的临床特征和预后情况。方法 选取我院2014年1月～2016年12月收治的35例老年急性白血病并发2型糖尿病患者进行回顾性分析。根据患者诊治期间的血糖状态，分为观察组（血糖较高或波动状态）12例，对照组（血糖控制良好）23例，比较两组患者化疗期间的空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和血尿酸（UA）等糖尿病相关指标，并分析治疗效果、不良反应和远期生存时间的差异。结果 白血病化疗期间，对照组的FBG、TC、LDL-C、UA水平均低于观察组，差异有统计学意义（P<0.05），两组的HDL-C、TG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组的治疗有效率（91.30%）高于观察组（41.67%）（P<0.05）。不良反应主要包括酮症酸中毒、感染、神经系统症状、消化系统症状和白细胞减少，对照组的酮症酸中毒（0.00%）、感染（30.43%）和消化系统症状（13.04%）的不良反应发生率分别低于观察组（25.00%、66.67%、50.00%），差异有统计学意义（P<0.05），两组的其他不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。对照组（13.5个月）的中位生存时间长于观察组（6.75个月）（P<0.05）。结论 老年急性白血病并发2型糖尿病患者应注意降糖治疗，血糖控制不良者具有疗效差、感染率高、预后不良等特点。

[关键词]白血病；糖尿病；临床观察；远期疗效；生存率

[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（a）-0027-04

[Abstract] Objective To explore the clinical features and prognosis of elderly patients with acute leukemia combined with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 35 elderly patients with acute leukemia combine with type 2 diabetes mellitus were treated in our hospital from January 2014 to December 2016 were selected and retrospectively analyzed. According to the blood glucose status during diagnosis and treatment， they were divided into the observation group （n=12， high blood glucose or fluctuating state） and control group （n=23， good blood glucose control）. The fasting blood glucose （FBG）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， triglyceride （TG） and serum uric acid （UA） and other diabetes mellitus related indexes during chemotherapy were compared between the two groups， and the difference of treatment effect， adverse reactions and long-term survival time were analyzed. Results The levels of FBG， TC， LDL-C and UA in the control group were lower than those in the observation group during chemotherapy， and the differences were statistically significant （P<0.05）， while there was no significant difference in the levels of HDL-C and TG between the two groups （P>0.05）. The effective rate of the control group （91.30%） was higher than that of the observation group （41.67%） （P<0.05）. Adverse reactions mainly included ketoacidosis， infection， nervous system symptoms， digestive system symptoms and leukopenia. The incidence of ketoacidosis （0.00%）， infection （30.43%） and digestive system symptoms （13.04%） in the control group was lower than those in the observation group （25.00%， 66.67%， 50.00%） respectively， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The median survival time in the control group （13.5 months） was longer than that in the observation group （6.75 months） （P<0.05）. Conclusion The elderly patients with acute leukemia combined with type 2 diabetes should be paid attention to reduce blood glucose treatment， the patients with poor glycemic control have the characteristics of poor curative effect， high infection rate and poor prognosis.

[Key words] Leukemia； Diabetes； Clinical observation； Long-term efficacy； Survival rate

急性白血病（acute leukemia，AL）是来源于造血干、祖细胞恶性克隆的血液系统疾病，临床上主要表现为感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润，根据受累细胞可分为急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）[1]。AL患者受遗传学、高龄、并发症等多种因素影响，化疗完全缓解率<60%，中位生存时间<10个月，5年生存率也仅为6%～12%[2]。流行病学研究发现，AL与糖尿病存在相关关系[3]，糖尿病患者发生白血病的风险是非糖尿病患者的1.22倍（95% CI=1.03～1.44）[4]。临床上，AL合并糖尿病并不少见，多以老年患者为主（年龄超过60岁），且病情较为复杂、治疗难度较高，不利于患者的预后[5-6]。本研究回顾性分析我院35例老年AL合并2型糖尿病患者的临床资料，旨在探究AL并发2型糖尿病的临床特点和预后情况。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院2014年1月～2016年12月收治的35例老年AL合并2型糖尿病患者为研究对象。根据患者在化疗期间的血糖情况，分为观察组（血糖较高或波动状态）和对照组（血糖控制良好）。若化疗期间空腹血糖（FBG）或餐后血糖在阈值上下波动，或持续高于阈值，则纳入观察组；若患者血糖稳定，FBG<7.0 mmol/L和餐后血糖<11.1 mmol/L，则纳入对照组。观察组12例，其中8例为AML患者（M2型3例、M3型1例、M4型1例、M5型3例）、4例为ALL患者（L1型1例、L2型1例、L3型2例）；男7例、女5例；年龄58～73岁，平均（65.78±3.57）岁。对照组23例，其中16例为AML患者（M2型5例、M3型1例、M4型2例、M5型7例、M6型1例）、7例为ALL患者（L1型2例、L2型2例、L3型3例）；男18例、女5例；年龄59～73岁，平均（67.25±2.82）岁。两组患者的性别、年龄、疾病类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。本研究已经本院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①经骨髓活检、免疫分型、染色体及基因等检查，明确诊断为AL；②患者的空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验中2小时血糖≥11.1 mmol/L，或已明确诊断为2型糖尿病。排除标准：①其他恶性肿瘤疾病患者；②存在严重合并症及并发症患者；③意识障碍、精神障碍、沟通障碍患者。

1.2方法

1.2.1化疗 老年AML患者采用阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子（CAG）方案，具体为：在疗程的第1、3、5、7天静脉滴注阿克拉霉素，用量为20 mg/m2；疗程中静脉滴注阿糖胞苷，12 h/次，每次用量为10～15 mg/m2；静脉滴注粒细胞集落刺激因子，24 h/次，用量为300 μg/次；每个疗程为14 d。老年ALL患者采用长春地辛+柔红霉素+泼尼松（VDP）方案，具体为：在疗程的第1～3天静脉滴注柔红霉素，用量为40 mg/m2；第1、8天静脉滴注长春地辛，用量为4 mg/m2；疗程中每天静脉滴注泼尼松，1 mg/kg；每个疗程为14 d。共4个疗程。

1.2.2糖尿病治疗 密切监测两组患者的血糖水平，评价患者自身胰岛素分泌情况，科学指导饮食，并按照病情使用胰岛素治疗。同时根据实际情况，对患者尿液进行水化和碱化，给予利尿、止吐治疗和营养支持，加强护理，防治感染。

1.2.3实验室检查 两组均在化疗前后进行抽血，采用全自动生化分析仪（HITACHI，7180型）检测FBG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和血尿酸（UA）。

1.3疗效评价

疗效标准参照《血液病诊断及疗效标准》[7]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和治疗失败（NR）。CR：临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；血象中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞；骨髓原粒细胞I+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）≤5%。PR：5%<骨髓原粒细胞I+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）≤20%；或临床、血象中有1项未达完全缓解标准者。NR：未达到CR和PR的标准者。有效=CR+PR。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，符合正态分布的资料采用独立样本t检验，不符合正态分布的资料采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher检验法；生存分析应用Kaplan-Meier方法、Log-Rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者糖尿病相关指标的比较

化疗期间，对照组的FBG、TC、LDL-C、UA水平均低于观察组，差异有统计学意义（P<0.05），两组的HDL-C、TG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组患者有效率的比较

两组患者经4个疗程的化疗后，对照组的有效率（91.30%）高于观察組（41.67%），差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者不良反应发生率的比较

两组患者治疗后的不良反应主要包括酮症酸中毒、感染、神经系统症状、消化系统症状和白细胞减少。对照组的酮症酸中毒、感染、消化系统症状的不良反应发生率均低于观察组，差异有统计学意义（P<0.05），两组患者的其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.4两组患者生存率的比较

对两组患者进行随访，随访截止时间为2017年12月15日，中位随访时间为12（0～24）个月。观察组死亡8例（64.71%），中位生存时间为6.75个月；对照组死亡9例（38.46%），中位生存时间为13.5个月。两组的累积生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.67，P=0.03）（图1）。

3讨论

AL并发2型糖尿病对患者具有很大危害，临床上以头昏、乏力、发热等反应为主，部分严重的患者还伴有肝、脾大、骨痛等症状，但糖尿病的“三多一少”症状不是很明显。张熙洋等[8]报道的20例AL并发糖尿病患者中，仅有2例出现口渴、多饮、多尿等典型症状，其余患者均是由尿常规和生化检验发现。目前，白血病并发糖尿病的机制尚未清楚，已有的研究认为该病主要受以下因素影响：①患者体内胰岛素受感染、贫血、白血病抑制因子等因素的影响，敏感性降低，引起血糖升高[9-10]；②白血病浸润胰岛间质，胰腺血管中有白血病细胞凝滞，胰岛血液供应受到不良影响，导致胰岛功能发生损害[11-12]；③糖皮质激素（GC）是AL等血液系统恶性肿瘤常规化疗方案中的药物（如地塞米松、泼尼松等），主要利用GC溶解淋巴细胞的作用，达到诱导肿瘤细胞凋亡或阻滞生长的目的[13-14]。但过量使用GC，会促进肝糖原异生、拮抗胰岛素、减少外周组织对糖的利用，引起血糖升高[15-16]。

本研究以老年AL合并2型糖尿病患者为研究对象，糖尿病患者在诊治期间均同时予以降糖治疗，其中23例患者（对照组）经过降糖治疗后血糖稳定，12例患者（观察组）的血糖控制不良。对两组患者在治疗期间的糖尿病相关指标进行比较，发现对照组的FBG、TC、LDL-C、UA水平均低于观察组（P<0.05），这除了提示糖尿病患者本身存在一定的胰岛功能损伤外，也应当考虑可能与化疗过程中使用GC有关。Kainuma等[17]的动物实验研究结果表明，GC可能引起血糖升高。在AL的治疗效果方面，对照组的治疗有效率高于观察组（P<0.05），但是两组的CR率均不高。一方面，这除了归结于老年患者普遍存在的年龄因素、体能状态和免疫力差、患有多种基础病的原因外，也可能与本研究白血病FAB分型中M5型较多有关。以往的研究认为，M5型白血病更可能发生髓外浸润、高白细胞血症和凝血功能异常等，具有难治疗、缓解率低、生存时间短和早期死亡率高等特点[18-19]。另一方面，糖尿病老年患者的体能和免疫力低下，化疗过程中的不良反应（如感染等）可能影响效果[20]。付堃[5]根据老年白血病患者是否发生糖尿病进行分析研究，发现白血病并发糖尿病患者的治疗有效率更低，与本研究的结果相符，提示在对白血病合并糖尿病患者的治疗过程中，应先控制血糖水平，这有利于降低白血病的治疗难度。

本研究中，患者在化疗过程中，对照组的酮症酸中毒、感染、消化系统症状的不良反应发生率均低于观察组（P<0.05），提示血糖控制不良的患者在化疗过程中应更应注意不良反应的发生，尤其是糖尿病酮症酸中毒，该症状易与白血病混淆，可能导致漏诊。此外，血糖较高的环境为细菌提供天然培养基，有利于其生长和繁殖，同时吞噬细胞的吞噬作用、趋化作用和杀菌作用会受到长期高血糖状态的弱化影响[21]。血糖控制不良的患者容易发生细菌和（或）真菌感染，若不能及时控制，极易出现死亡[20]。因此，在患者的日常护理工作中，也应注意避免患者发生交叉感染。

对两组患者进行为期24个月的随访，发现对照组的死亡率低于观察组，远期生存时间长于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示老年AL合并糖尿病患者中，若血糖控制不良，可能表现出较高的死亡率和较短的生存时间，但其发生机制尚不明确，有待临床试验和动物实验进一步研究。

综上所述，老年AL合并糖尿病患者由于年龄较高、器官衰退等因素，体能和抵抗力较弱，CR率较低，在治疗过程中应密切关注患者的并发症，避免漏诊。对于血糖控制不良的患者，应制定合适的降糖方案，注意患者的护理，避免发生感染，改善患者的生存质量。

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（收稿日期：2018-04-10 本文編辑：许俊琴）