2型糖尿病患者血脂管理的研究进展

程力 石翔

[摘要]糖尿病是心脑血管疾病的独立危险因素，而心脑血管疾病又是糖尿病患者常见的并发症和死亡的主要原因，降脂治疗可以显著降低糖尿病患者发生心血管事件的风险，使2型糖尿病患者获益。本研究通过查阅中国、欧洲及美国2型糖尿病防治指南、血脂异常防治指南及一些临床实验，对2型糖尿病患者是否需启动调脂治疗、何时启动调脂治疗、调脂目标值的设定、选择何种调脂药物、药物的剂量及血脂达标后是否继续使用他汀类药物等问题进行了阐述。通过本研究，加深对2型糖尿病患者管理的了解。

[关键词]2型糖尿病；血脂异常；他汀类；综述

[中图分类号] R394 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（a）-0039-04

[Abstract] Diabetes is an independent risk factor for cardio-cerebrovascular disease， and cardio-cerebrovascular disease is the main cause of complications and death in diabetic patients. Lipogenic treatment can significantly reduce the risk of cardiovascular events in diabetic patients and benefit patients with type 2 diabetes. By consulting the guidelines for the prevention and treatment of type 2 diabetes in China， Europe and the United States， the guidelines for the prevention and treatment of abnormal blood lipids， and some clinical experiments， the research in detail describes some questions like whether or not patients with type 2 diabetes need to start lipid-regulating treatment， when they need to start lipid-regulating treatment， and setting the target value of lipid-regulating， which type of lipid-regulating agent， the dose of the drug， and whether it is necessary to continue to use Statins after the blood lipids are up to the standard， etc. Through the study， the management of patients with type 2 diabetes is further understood.

[Key words] Type 2 diabetes； Dyslipidemia； Statins； Review

糖尿病的流行病學调查研究显示，近30年来，我国的糖尿病患病率显著增加，目前已成为继心脑血管、肿瘤之后另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。研究表明[1]，糖尿病动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，就糖尿病患者而言，其发生心脑血管疾病的风险是非糖尿病患者的2～4倍，发生卒中的风险是非糖尿病患者的2～4倍，发生糖尿病外周动脉疾病的风险是非糖尿病患者的3～5倍，而心脑血管疾病又是糖尿病患者常见的并发症和死亡的主要原因。据统计[2]，50%～80%的糖尿病患者存在心脑血管并发症，其中约70%的糖尿病患者死于严重的心血管并发症。

1 2型糖尿病患者启动调脂治疗的循证证据

糖尿病患者心血管病危险因素控制（the action to control cardi ovascular risk in diabetes，ACCORD）、退伍军人糖尿病研究（the veterans affairs diabetes trial，VADT）、使用百普乐与达美康缓释片对2型糖尿病患者血管事件影响的评估研究（action in diabetes and vascular disease—preterax and diamicron modified release controlled evaluation，ADVANCE）等大型临床研究结果显示，采取强化降糖策略，对病程较长、年龄较大、有多个心血管危险因素，或已经发生过心血管病变的糖尿病患者而言，不能降低其心血管事件及猝死发生的风险，反而显著增加了低血糖的危险[3-5]。美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏病学会（ACC）/美国糖尿病学会（ADA）联合声明指出，“1次严重的医源性低血糖或由此诱发的严重并发症可能会抵消一生维持血糖正常范围内所带来的益处”。2型糖尿病患者的血脂异常与胰岛素抵抗有关[6]。由于胰岛素作用不足、胰岛素抵抗致使极低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）产生过多，而清除减少[7]，并最终导致动脉硬化，从而导致心血管不良事件发生。他汀类药物可改善胰岛素，是目前随机化临床研究（RCT）能降低ASCVD发生风险最充分的证据，改善患者预后的调脂药物[1]。英国心脏保护研究（HPS）[8]、阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）[9]等多项研究证实，调脂治疗可以使所有心血管事件减少、全因死亡减少、卒中减少，被各国糖尿病指南所采纳[10-11]。我国2型糖尿病患病率近年来呈逐渐递增趋势，但对于血脂异常的知晓率、治疗率和控制率处于降低水平。Ji等[12]研究结果发现，我国糖尿病的治疗现状与指南仍有差距，在所有登记的2型糖尿病患者中合并血脂异常的患者占42%，而其中接受调脂治疗的患者仅占55%，并且糖尿病患者的血脂控制达标率较低。因此，我国糖尿病合并血脂异常者的血脂管理情况严峻。

2中外2型糖尿病患者血脂异常防治策略

2.1血脂监测、生活方式干预

对于大多数糖尿病患者而言，其血脂异常常表现为TG升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高或正常[13]。对于无心血管疾病（CVD）危险因素，且血脂处于正常范围内的2型糖尿病患者，每年应至少监测1次血脂，包括总胆固醇（TC）、LDL-C、TG及HDL-C；对于有多重CVD危险因素的患者，则应每3个月监测血脂1次。血脂异常与生活方式有密切关系，积极干预生活方式是防治血脂异常和ASCVD的基础，并应贯穿整个2型糖尿病的治疗过程[14]。健康、规范的生活方式包括：①坚持心脏健康饮食（低盐、低脂、低糖，减少饱和脂肪、胆固醇、反式脂肪的摄取，以谷类、薯类等膳食纤维为主，增加黏性纤维、n-3多不饱和脂肪酸、植物固醇/甾醇的摄入；②规律运动；③减轻体重（如有指征），保持理想体重；④戒烟限酒，每日饮酒≤50 ml。

2.2调脂目标值设定

在应用调脂药物治疗时，关于设立调脂目标值，各国指南存在差异。《中国2型糖尿病防治指南》（2017年版）[11]及《中国成人血脂异常防治指南》（2016年修订版）[15]均指出，推荐设立调脂目标值，并推荐将降低LDL-C作为首要的目标，非HDL-C作为次要目标，非HDL-C=TC-（HDL-C）。设定调脂目标值后，医师能更准确地评估调脂方案的有效性，更有效地与患者沟通，提高患者服药的依从性，有利于给患者制定更安全、有效的调脂治疗方案。并且，取消调脂目标值在我国没有相关研究证据和理由[16-17]。在设立调脂目标值问题上，欧洲指南亦推荐设立调脂目标值，该指南强调了设立目标值的重要意义。指南亦推荐LDL-C作为治疗首要靶标，并推荐根据有无ASCVD病史、胆固醇水平、10年致死性CVD风险SCORE评分进行危险分层，根据分层不同制定个体化的LDL靶标；推荐第二治疗靶标为非HDL-C；不推荐HDL-C作为治疗靶标；不推荐ApoB/ApoAI和非HDL-C/HDL-C作为治疗靶标，仅可用于风险评估，但不作为诊断或治疗靶标。与中国、欧洲不同的是，以美国为代表的部分国外新发表的血脂异常治疗指南则不推荐设定调脂目标值[18-19]，理由是：目前尚无随机对照研究证据证明将血脂控制在何种目标范围内，同时也无研究证据表明以哪一种血脂降至目标范围内为标准，进而能使ASCVD危险最大幅度地下降。

2.3调脂治疗

《美国糖尿病协会（ADA）指南》（2015版）[20]提出，取消LDL-C目标值，依据患者的心血管危险度推荐他汀药物治疗强度：①年龄<40岁，若无除糖尿病之外的CVD危險性因素无需使用他汀药物；若存在额外的CVD的危险因素（如基线LDL-C≥100、高血压、吸烟、超重/肥胖）应使用中等强度或高强度他汀药物治疗；如存在明确的CVD（既往发生过心血管事件或急性冠脉综合征）应使用高强度他汀药物治疗；②年龄40～75岁者，如无额外CVD危险因素应使用中等强度他汀药物治疗，如存在CVD危险因素或明确的CVD应使用高等强度他汀药物治疗；③年龄>75岁者，如无额外CVD危险因素应使用中等强度他汀药物治疗；如存在CVD危险因素应使用中等强度或高强度他汀药物治疗；如存在明确的CVD应使用高强度他汀药物治疗；④当糖尿病患者TG≥1.7 mmol/L和/或HDL-C降低（男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L），在优化血糖控制及强化生活方式干预后，TG仍未降低，且空腹TG≥5.7 mmol/L，若相关继发性疾病发生风险高，应考虑药物治疗，以减少胰腺炎发生风险；⑤推荐他汀类为首选调脂药物，因为在降低ASCVD风险上，与单独使用他汀类药物相比，联合贝特类药物、烟酸未获得额外的心血管效益，故一般不予推荐；⑥妊娠期禁用他汀类药物治疗。

2016版《欧洲血脂异常管理指南》[21]提出，推荐LDL-C作为治疗首要靶标；推荐第二治疗靶标为非HDL-C，依据心血管危险分层推荐治疗目标值：①有明确心血管疾病病史，包括急性冠状动脉综合征（ACS）、血运重建术后（经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术）、陈旧性心肌梗死、外周动脉疾病、短暂性脑缺血发作，LDL-C的控制靶标是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制靶标是<2.6 mmol/L；如果LDL-C基线较高，为1.8～3.5 mmol/L，较基线至少降低50%；②年龄>40岁、无CVD病史等的糖尿病患者，若具有多个CVD危险因素（血脂异常、吸烟、高血压），或合并靶器官损伤，如蛋白尿，LDL-C的控制靶标是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制靶标是<2.6 mmol/L，及ApoB<80 mg/dl；如果LDL-C基线为2.6～5.2 mmol/L，较基线至少降低50%；③对无CVD危险因素或靶器官损伤证据的2型糖尿病患者，LDL-C的控制靶标是<2.6 mmol/L，非HDL-C的控制靶标是<3.4 mmol/L，及ApoB<100 mg/dl。在降脂药物的选择上，仍首选他汀类药物，即使合并TG升高（>2.3 mmol/L），也推荐首选单用他汀类，在强化生活方式干预后仍不达标，可考虑联合贝特类药物减少胰腺炎发生风险。在治疗剂量的选择上与中国不同的是，推荐最高剂量或根据患者耐受情况选择最高耐受剂量。

我国2型糖尿病防治指南（2017年版）[14]提出，进行调脂药物治疗时，推荐降低LDL-C作为首要的目标，非HDL-C作为次要目标。依据患者ASCVD危险高低，推荐：①极高危组：有明确ASCVD病史，包括ACS、MI、血运重建术后等，LDL-C的控制目标是<1.8 mmol/L，非HDL-C的控制目标是非<2.6 mmol/L；②高危组：年龄>40岁，无ASCVD病史，具有1个或多个CVD危险因素，如吸烟、高血压、血脂异常、一级亲属心血管病家族史，LDL-C的控制目标是<2.6 mmol/L，非HDL-C的控制目标是<3.4 mmol/L；③年龄<40岁，无明确ASCVD病史，若合并血脂异常（LDL-C>2.6 mmol/L），或有多个CVD危险因素，LDL-C的控制目标是<2.6 mmol/L，在强化生化方式干预后仍未达标，可考虑使用他汀类治疗。④如果LDL-C基线值较高，在使用调脂药物治疗时，最大耐受剂量治疗3个月后，仍未降至上诉血脂目标值，采用将LDL-C从基线至少降低50%也可带来明显的心血管保护作用。部分极高危患者，若LDL-C基线值已在基本目标值以内，这时可采用调脂药物将其LDL-C从基线值降低30%左右为目标以降低心血管疾病发生风险；⑤LDL-C达标后，若TG水平仍较高（2.3～5.6 mmol/L），可在他汀治疗的基础上加用降低TG药物如贝特类（以非诺贝特首选）或高纯度鱼油制剂，并使非HDL-C达到目标值。如果空腹TG≥5.7 mmol/L，为了预防急性胰腺炎，首先使用降低TG的药物[22]；⑥在降脂治疗时，首选他汀类药物，对于无法达到降脂目标，或服用他汀类、贝特类药物出现肝损伤、肌痛等不良反应而无法耐受时，可考虑使用非他汀类调脂药物（如胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸鳌合剂、脂必泰、多廿烷醇等）；⑦妊娠期间禁用他汀类药物，但合并高TG（>5.7 mmol/L）时，如果强化生活方式干预不能使TG降低，可考虑使用降低TG的药物（贝特类、烟酸或鱼油）治疗，以减少急性胰腺炎的发生风险。

在他汀类起始剂量选择上，欧美等国指南推荐临床上起始就使用高强度他汀，但使用高强度他汀药物治疗对中国患者而言，其获益及安全性尚缺乏相关临床数据[23]。HPS2-THRIVE[24]研究表明，在中国患者中，使用中等强度他汀药物治疗时，出现肝功能异常（肝酶升高>正常值上限3倍）风险超过欧洲患者10倍，出现肌病风险是欧洲患者10倍以上。目前，尚无关于中国患者高强度他汀治疗的安全性数据。我国专家基于疗效、安全性、治疗费用等因素，并结合我国研究证据，推荐临床上起始应用低、中强度他汀药物，随后根据个体治疗过程中的疗效及患者的耐受情况，适当调整剂量，同时强化生化方式干预，若胆固醇水平不达标，可考虑联合应用其他调脂药物（如依折麦布），可获得安全有效的调脂效果。指南还强调长期坚持调脂治疗最为重要[16-17]。

3 LDL-C控制达标后是否继续使用他汀

绝大多数患者在使用他汀药物治疗时不会出现不良反应，耐受良好，对于接受大剂量他汀治疗者不良反应反生率较高，常见的不良反应有：肝功能异常（主要表现为转氨酶升高）[25-26]、他汀相关肌肉症状（SAMS）[27]、增加新发糖尿病风险[28]、认知功能异常[29]，那么，LDL-C控制达标后是否继续使用他汀？治疗高胆固醇血症/血脂异常的目的在于降低ASCVD风险。研究发现，LDL-C达标后停用他汀药物，80%的患者血脂再度不达标。并且，LDL-C下降持续时间越长，降幅越大，主要ASCVD风险降低更多。世界卫生组织心血管疾病防治指南强调“他汀治疗要长期坚持，直至终生”。

综上所述，中外指南、荟萃分析、临床研究均显示，降脂可以显著降低糖尿病患者发生心血管事件的风险，对有ASCVD明确病史、有CVD危险因素及血脂异常的2型糖尿病患者应启动调脂治疗，临床上首选他汀类调脂药物，对于我国2型糖尿病患者而言，临床上起始应用低、中强度他汀，调脂达标后，应长期坚持治疗，直至终生。

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（收稿日期：2018-05-31 本文编辑：孟庆卿）