阿托伐他汀联合益气养阴方治疗糖尿病肾病的机制研究

陈杰彬，吕佩佳，赖伟兰，李成杰，魏连波

（1.南方医科大学中西医结合医院 肾病科，广东 广州 510315；2.广东省中医院大学城医院 急诊科，广东 广州 510006）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病患者最常见的并发症之一，一旦患者进入临床DN期，其肾小球滤过率明显降低，且出现持续性大量白蛋白尿，患者进展至终末期肾病的速度将明显提升，因此对早期DN患者进行及时有效的治疗至关重要[1-3]。近年来中西医结合治疗DN取得了巨大的进展，有研究证实中西医结合治疗DN可明显提高临床疗效[4-5]。益气养阴方是临床上治疗气阴两虚型DN的常用方剂，具有益气活血、滋阴降火的功效[6]。阿托伐他汀是临床上治疗DN的常用药物，具有降脂、抗炎的作用[7]。本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀联合益气养阴方对DN炎性因子水平、血液流变学及蛋白尿的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月—2017年12月于南方医科大学中西医结合医院肾病科接受治疗的DN患者90例。根据随机数字表法将患者分为低剂量组、中剂量组及高剂量组，每组30例。纳入标准：①均为早期DN；②临床资料齐全；③近2周未使用过他汀类药物和具有益气养阴功效的中药制剂；④患者及其家属对本研究知情同意。排除标准：①存在相关药物使用禁忌征；②患有恶性肿瘤；③I型糖尿病患；④近1个月出现过酮症酸中毒、低血糖昏迷等急性糖尿病并发症；⑤伴有严重肝肾功能不全；⑥妊娠期糖尿病；⑦合并有免疫系统疾病、精神障碍；⑧治疗过程中不良反应明显，中途退出研究；⑨依从性较差，未能按照要求用药。本研究通过了医院伦理委员会的审批。

1.2 诊断标准

①符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》中的诊断标准[8]；②符合《糖尿病肾病中医防治指南》中的诊断标准，均为气阴两虚型，症状：尿浊、神疲乏力、咽干口燥、气短懒言、心悸不宁及头晕多梦，舌脉：舌体瘦薄、苔少而干、质红或淡红及脉沉细无力[9]。

1.3 方法

患者入院后均进行健康教育、饮食控制等辅助治疗，伴有高血压或高血脂的患者进行降压、调脂治疗。所有患者均给予盐酸二甲双胍片进行血糖调节，将空腹血糖控制在＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在＜11.1 mmol/L，同时均服用益气养阴汤，汤方配伍如下：沙参15 g，麦冬30 g，五味子5 g，薏苡仁30 g，延胡索10 g，黄连10 g，红花10 g，大黄10 g，蜈蚣2条，三七5 g及牡丹皮5 g，用水煎至100 ml，早晚分服50 ml，饭后服用。低剂量组、中剂量组和高剂量组各增加服用10、20及40 mg/d的阿托伐他汀，口服，1次/d。患者均连续治疗1个月。

1.4 观察指标

在治疗前、治疗1个月后抽取所有患者的空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min，提取上层血清，置于-20℃的冰箱中保存。采用酶联免疫吸附法检测血清中的超敏C反应蛋白（hs-C reactive protein, hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）及白介素-6（Interleukins-6, IL-6）的水平。在治疗前、治疗1个月后抽取所有患者的空腹静脉血5 ml，通过血液流变仪（型号：990BZ，重庆南方数控设备有限责任公司）检测全血黏度低切、全血黏度中切、全血黏度高切及血浆黏度，使用全自动生化分析仪（型号：7600，日本日立公司）检测血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血肌酐（serum creatinine,Scr）。在治疗前、治疗1个月后收集患者尿液，采用免疫比浊法检测所有患者的尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate, UAER）。记录患者在治疗过程中出现的不良反应。

1.5 疗效评价

在治疗1个月后评价各组患者的治疗效果。显效：治疗1个月后患者的主要临床症状和体征大幅度改善甚至完全消失，24 h UAER低于治疗前的50%；有效：治疗1个月后患者的主要临床症状和体征有所改善，24 h UAER处于治疗前的50%～70%；无效：治疗1个月后患者的主要临床症状和体征无改善，24 h UAER高于治疗前的70%。有效率=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%[10]。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者的一般资料、生化指标比较

3组患者的一般资料、生化指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 3组患者治疗前后血清炎性因子比较

3组患者治疗前hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），3组患者治疗1个月后hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 3组患者的一般资料、生化指标比较 （n =30）

表2 3组患者治疗前后血清炎性因子比较 （n =30，±s）

表2 3组患者治疗前后血清炎性因子比较 （n =30，±s）

hs-CRP/（mg/L） TNF-α/（ng/L） IL-6/（ng/L）治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后低剂量组 7.91±1.53 5.85±0.89 35.50±5.97 28.70±4.13 25.23±5.31 18.67±4.36中剂量组 7.79±1.53 4.68±0.94 35.22±6.44 25.09±4.19 25.35±5.16 15.97±3.90高剂量组 7.85±1.60 3.62±0.82 34.76±6.37 22.91±3.98 24.88±5.42 13.34±3.28 F值 0.044 47.358 0.107 15.247 0.063 14.236 P值 0.957 0.000 0.899 0.000 0.939 0.000组别

2.3 3组患者治疗前后的血液流变学参数比较

3组患者治疗前全血黏度低切、全血黏度中切、全血黏度高切及血浆黏度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），3组患者治疗1个月后全血黏度低切、全血黏度中切、全血黏度高切及血浆黏度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 3组患者治疗前后的血液流变学参数比较 （n =30，mPa·s，±s）

表3 3组患者治疗前后的血液流变学参数比较 （n =30，mPa·s，±s）

全血黏度低切 全血黏度中切 全血黏度高切 血浆黏度治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后低剂量组 10.31±1.52 8.72±0.69 6.54±0.68 5.79±0.57 5.14±0.38 4.67±0.33 1.76±0.28 1.53±0.23中剂量组 10.38±1.40 7.73±0.71 6.58±0.64 5.06±0.52 5.17±0.41 4.14±0.27 1.81±0.30 1.42±0.16高剂量组 10.35±1.47 6.30±0.66 6.61±0.67 4.64±0.47 5.21±0.43 3.72±0.28 1.78±0.31 1.29±0.17 F值 0.015 93.521 0.097 37.346 0.200 78.650 0.215 12.597 P值 0.985 0.000 0.908 0.000 0.819 0.000 0.807 0.000组别

2.4 3组患者治疗前后的UAER、BUN及Scr比较

3组患者治疗前UAER、BUN及Scr比较，差异无统计学意义（P＞0.05），3组患者治疗1个月UAER、BUN及Scr比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 3组患者临床疗效比较

3组患者总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=1.575，P=0.455），高剂量组高于其他两组。见表5。

表4 3组患者治疗前后的UAER、BUN及Scr比较 （n =30，±s）

表4 3组患者治疗前后的UAER、BUN及Scr比较 （n =30，±s）

UAER/（μg/min） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L）治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后 治疗前 治疗1个月后低剂量组 199.17±26.48 105.42±16.49 9.34±3.67 6.56±2.13 102.54±12.62 84.42±8.53中剂量组 197.94±25.57 96.66±15.38 9.09±3.53 5.21±2.07 101.38±11.92 78.45±7.50高剂量组 194.64±27.84 88.20±16.20 9.22±3.62 4.12±2.11 103.57±13.40 70.36±7.58 F值 0.231 8.653 0.035 10.186 0.224 24.019 P值 0.794 0.000 0.966 0.000 0.799 0.000组别

表5 3组患者临床疗效比较 （n =30）

2.6 3组患者不良反应发生率比较

低剂量组出现1例恶心、1例头晕，总不良反应发生率为6.67%；中剂量组出现2例恶心、1例头晕，总不良反应发生率为10.00%；高剂量组2例恶心、1例头晕、1例谷丙转氨酶升高，总不良反应发生率为13.33%。3组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.741，P=0.690）。

3 讨论

DN是糖尿病常见的并发症，患者会出现明显的肾功能损伤，若不及时治疗可进展为终末期肾病，对患者的生命健康构成巨大威胁。DN的发病机制复杂，至今尚未完全阐明。目前有研究表明，慢性炎症反应、血流动力学改变等因素与DN的发生和发展密切相关[11-12]。炎症反应可直接造成组织炎症损伤，同时可通过促进氧化应激引起内皮功能障碍，且炎性因子可促进细胞外基质沉积，导致肾小管基膜增厚，促进肾间质纤维化和肾小球硬化，进而导致肾脏受损[13]。糖脂代谢紊乱可导致血管壁沉淀物增多，降低血管弹性，改变肾内血流动力学，导致肾小球高灌注和肾小球滤过率增高，而肾小球长期处于高灌注状态可改变血管壁受到的剪切力，进而造成内皮功能损伤，促进基底膜增厚[14]。由此可见，减轻炎症反应、改善血流动力学对于DN的治疗至关重要。DN在中医上属于虚劳、水肿及关格等范畴，其发病因素为糖尿病迁延日久，导致素体肾虚、耗气伤阴、五脏受损，兼夹热、痰、瘀及郁等，在发病早期患者主要表现为气阴两虚，其治疗思路为益气养阴、活血化瘀[15]。阿托伐他汀是一种降脂药物，并且还具有抗炎、抗氧化的作用，是临床上治疗DN的常用药。相关研究显示，阿托伐他汀联合益气养阴方可显著改善早期DN患者的临床症状和肾功能[16]。刘英等[17]研究证实阿托伐他汀在治疗DN时的疗效与其使用剂量存在联系。

本研究结果显示，治疗1个月后高剂量组的炎症指标、血液流变学水平低于中剂量组和低剂量组，中剂量组的炎症指标水平低于低剂量组，说明阿托伐他汀联合益气养阴方可明显降低早期DN患者体内的炎症反应和血流动力学，且高剂量的效果最为明显。益气养阴方由沙参、麦冬、五味子、薏苡仁、延胡索、黄连、红花、大黄、蜈蚣、三七及牡丹皮等药物组成，沙参养阴清热，麦冬养阴润肺，五味子滋肾益气，薏苡仁解毒散结，延胡索活血散瘀，黄连清热解毒，红花活血通经，大黄祛瘀解毒，蜈蚣通络止痛，三七散瘀消肿，牡丹皮活血化瘀，诸药联用起到活血化瘀、益气养阴的功效。阿托伐他汀可通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A来调节血脂水平，进而改善血流动力学，并且可通过干扰Toll样受体2信号、抑制NF-kB活性及阻断小G蛋白异戊烯化等途径来抑制炎症反应[18]。同时有大量研究提示，阿托伐他汀在降脂、抗炎、抗氧化及改善血流动力学方面存在剂量效应[19-22]。本研究结果显示，治疗1个月后高剂量组的UAER、BUN及Scr水平低于中剂量组和低剂量组，中剂量组的UAER、BUN、Scr水平低于低剂量组，说明高剂量的阿托伐他汀联合益气养阴方改善早期DN患者的肾功能最优，这可能与其降低炎症反应和改善血流动力学有关。本研究结果显示，3组患者的总有效率比较无差异，这可能是因为阿托伐他汀联合益气养阴方可明显改善早期DN患者的临床症状，虽然高剂量的阿托伐他汀在抗炎、改善血流方面的效果更明显，但尚未得到直观的体现，同时也可能和本研究选取病例数过少有关。3组患者不良反应发生率比较无差异，这说明本研究中3种剂量的阿托伐他汀联合益气养阴方具有较好的安全性。

综上所述，阿托伐他汀联合益气养阴方可有效改善早期DN患者的炎症反应、血流动力学和肾功能，临床疗效高，不良反应少，且高剂量的阿托伐他汀改善程度最明显，临床上可考虑使用该方案治疗早期DN患者。