2型糖尿病患者血清生长分化因子-15水平与心血管病风险的关系＊

胡爱平，汪 扬，吴 静，姜海峰，李冬梅

糖尿病已成为全球性的公共卫生问题，中国糖尿病患病率增长尤为迅猛。2010年，我国糖尿病患者人数达1.14亿［1］，其中85%为2型糖尿病患者。糖尿病和心血管疾病等慢性非传染性疾病给我国带来的负担日益严重，其所致的死亡占所有死亡的80%，导致的疾病负担占所有疾病负担的70%［2］。糖尿病与心血管疾病关系密切，2型糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因［3］。因此，糖尿病患者的心血管病风险评估和管理在糖尿病管理中至关重要的。

生长分化因子-15（Growth differentiation factor-15），又名巨噬细胞抑制因子-1（macrophageinhibiting cytokine 1），是转化生长因子-β（TGF-β）超家族中的成员之一［4］。GDF-15是一种应激反应蛋白，在器官损害时大量表达，可能与适应各种细胞应激有关。近年来，GDF-15在心血管疾病中的作用日益受到重视，有望成为一种新型心血管疾病标志物，用于心血管疾病的诊断、危险分层以及预后评价［5］。GDF-15在急性心肌梗死患者中的表达水平显著高于不典型胸痛的患者，GDF-15有助于急性胸痛患者的早期诊断并协助进行危险分层［6］；GDF-15的水平与非ST段抬高型心肌梗死患者的预后息息相关［7］，GDF-15水平在正常范围内则预后较好；GDF-15水平升高则预示着再次心肌梗死和死亡的风险增大。

同时，研究证实，GDF-15与糖尿病相关，血糖升高时GDF-15的表达和分泌增加［8］。2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的心血管疾病危险性是否与患者的GDF-15水平相关尚缺乏证据。

弗兰明汉风险评分 （Framingham Risk Score，FRS）是目前广泛接受的一种心血管疾病危险性的评分体系，它以弗兰明汉心脏研究为基础发展而来，FRS包括年龄、收缩压、血压治疗的需要、吸烟状态、糖尿病、高密度脂蛋白水平和总胆固醇等项目。它用来评估未来心血管疾病的10年风险，评分≥10%为中高危，＜10%为低危。

该研究拟通过检测T2DM患者血清GDF-15水平并同时进行心血管危险评分，探讨T2DM患者中GDF-15水平与FRS的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年12月—2017年12月浦口区中心医院内分泌科T2DM患者资料，排除既往有糖尿病酮症酸中毒、肿瘤、自身免疫性疾病、肝脏损害、近期有手术或外伤史者，共入组107例，男66 例，女 41 例；年龄 25～85 岁，平均（54.2±13.9）岁；其中合并冠心病7例，颈动脉斑块38例。另选取在笔者所在医院既往无糖尿病和心脑血管疾病的健康体检者29例作为正常对照组，男14例，女15例；平均年龄（44.83±6.15）岁。

1.2 诊断标准 2型糖尿病采用中国糖尿病指南2015版标准；冠心病的诊断经心血管内科医师确诊或有明确病史；颈动脉粥样硬化斑块诊断经外周血管彩色多普勒证实的动脉内膜增厚及动脉内的斑块、钙化及狭窄等。

1.3 标本采集 所有入院患者均于清晨空腹状态下测量身高、体质量，测量收缩压（SBP）和舒张压（DBP），连测2次，间隔10 min，取平均值。抽取静脉血10 ml，其中5 ml室温放置2 h后3000转离心10 min，取上清液3 ml放置于-40℃冰箱低温保存，标本收集完成后由专人一次性检测。

1.4 检测方法 GDF-15试剂盒（ELISA，武汉博士德生物工程有限公司），热电全自动酶标仪 （美国Thermo MK3）；血脂采用奥林巴斯AU5400全自动生化分析仪测定；彩色多普勒采用飞利浦IQ5检测。

1.5 统计学分析 连续性变量用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，分类变量使用χ2检验。指标间的关系判断用线性回归分析。统计学处理采用SPSS 22.0软件，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组样本GDF-15水平比较 3组血清GDF-15 水平分别为（903.35±355.56），（1393.35±871.76），（2209.42±1321.73） pg/ml；A、B 两组血清 GDF-15水平高于C组，差异有统计学意义（P＜0.01）；B组血清GDF-15水平高于A组，差异有统计学意义（P＜0.01）。 见表 1。

2.2 3组血清GDF-15水平及相关指标比较3 组在 TC、LDL、HDL、SBP、DBP 方面， 差异均无统计学意义（P＞0.05）；A、B 组年龄、BMI、TG、GDF-15、FRS等指标与C组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 A 组与 B 组之间 BMI、TC、TG、LDL、HDL、SBP差异无统计学意义 （P＞0.05）；A组年龄、GDF-15、FRS、DBP与B组比较差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表 1。

2.3 GDF-15的线性回归分析 将GDF-15与心血管危险因素进行线性回归分析，发现GDF-15和年龄 （β=0.483，P＜0.001）， 存在颈动脉斑块 （β=0.345，P＜0.001）、FRS（β=0.535，P＜0.001）正相关，在校正年龄和存在颈动脉斑块与否后GDF-15与FRS 存在显著的正相关（β=0.427，P=0.007）。

3 讨论

该研究发现，不论单纯糖尿病组还是糖尿病合并颈动脉斑块组，年龄、BMI、TG、FRS、GDF-15 差异均有统计学意义，说明肥胖、血脂、炎症反应与糖尿病的发生发展有一定的关系。在2型糖尿病患者中血清 GDF15 水平与年龄（β=0.483，P＜0.001）、存在颈动脉斑块（β=0.345，P＜0.001）、FRS（β=0.535，P＜0.001）是正相关的，在校正年龄和存在颈动脉斑块与否后，GDF-15与FRS仍存在显著正相关 （β=0.427，P=0.007），提示2型糖尿病患者中GDF-15水平可能与心血管病危险性增加有关。

表1 3组样本GDF-15（pg/ml）与相关指标比较

GDF-15是Bootcov等首次于1997年从激活的巨噬细胞中发现［4］。正常情况下，GDF-15显示出明显的组织特异性。心脏、胰腺、肝脏、肾脏和结肠中较少表达，而在胎盘和前列腺中高度表达。在应激条件下，GDF-15可从多种细胞 （包括巨噬细胞、心肌细胞、脂肪细胞）中释放出来。GDF15表达水平随着年龄、体重指数、胰岛素抵抗的进展以及糖尿病的进展增加［9］。

动脉粥样硬化斑块的发展和进展是由内皮功能障碍驱动的，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）沉积在内皮下间隙，炎性单核细胞对动脉血管壁的趋化，分化为激活的巨噬细胞，以及在内皮下间隙随后的转化为含胆固醇的泡沫细胞［10］。在人颈动脉粥样硬化斑块中，免疫活性的GDF-15完全存在于有活性的巨噬细胞中， 和 oxLDL，MnSOD，AIF，caspase-3（CPP32）、PARP、c-jun/ap-1 和 p53 等炎性指标分布一致，从而参与动脉粥样硬化斑块的发展［11］。

有研究证实，GDF-15水平的增加与常见的冠状动脉钙化、全因死亡和心血管病死亡有关。由于GDF-15能在多种情况下表达升高，且不是糖尿病所特有，所以，笔者推测，可能由于高血糖、高血脂、高血压、炎症因子以及大血管内皮细胞的损害等多种因素诱使血清GDF-15水平升高。

研究证实GDF-15水平的增加与年龄增长、存在糖尿病、肾功能障碍和炎症标志物是相关的，提示通过GDF-15调节细胞凋亡可能是一种控制动脉粥样硬化和斑块进展的治疗方法。

近年来，急性心肌梗死患者血液中GDF-15水平的升高与炎症生物标志物相关，提示GDF-15和炎症之间的联系［12］。有作者提到了细胞中氧化应激和促炎细胞因子可诱导GDF-15表达，GDF-15的增加与氧化应激、炎症和内皮细胞功能障碍是有关联的［13］。而糖尿病、氧化应激、炎症因子、内皮细胞功能障碍等因素均是心血管疾病的危险因素，它们与GDF-15相关联，提示了在2型糖尿病患者中GDF-15水平可能作为心血管病风险评估的一种有用的生物标志物。

FRS是一个被广泛接受的心血管疾病危险性的评分系统，它综合考虑了多种心血管危险因素，并根据性别，给予各种危险因素不同的权重，并综合计算而得出。大量研究证实了FRS对心血管疾病的危险的预测作用。

该研究是基于部分2型糖尿病患者的横断面调查，初步发现GDF-15与老龄动脉粥样硬化和心血管病危险性相关。由于患者数量有限及缺乏大样本随访研究，尚不能得到结论性意见，需要大范围的前瞻性研究来确认GDF-15预测2型糖尿病的心血管疾病风险。